Identificacion de biomarcadores genómicos en el cancer colorrectal esporádico

El cancer colorrectal esporadico (sCRC) es la tercera causa de muerte por cancer en el mundo occidental. El 25% de los pacientes diagnosticados de sCRC presentan metastasis en el momento del diagnostico, siendo el higado el organo afectado con mas frecuencia. Este grupo de pacientes se caracteriza por presentar un pronostico adverso y requerir tratamientos habitualmente agresivos. Desde 1990, cuando Fearon y Vogelstein propusieron el modelo de carcinogenesis del sCRC, se han logrado importante avances en la identificacion de las alteraciones geneticas implicadas en la genesis de la enfermedad. Sin embargo, no se conoce con exactitud las alteraciones geneticas involucradas en el proceso metastasico que confieren a las celulas tumorales la capacidad para colonizar tejidos con un microambiente muy diferente al del epitelio intestinal. De hecho, la mayoria de las investigaciones actuales estan dirigidas a la identificacion de las anomalias genomicas involucradas en la progresion de la enfermedad, analizando de forma pareada muestras de tumores primarios y sus correspondientes metastasis hepaticas del mismo paciente. Los resultados de estas investigaciones han permitido identificar alteraciones cromosomicas asociadas a fenotipos mas agresivos de las celulas tumorales, presentes tanto en los tumores primarios como en las muestras metastasicas. Asimismo, se ha demostrado la coexistencia de varios clones de celulas tumorales, tanto en el tumor primario como en las metastasis, permitiendo establecer diferentes modelos evolucion clonal a nivel intra-tumoral que demuestran que las lesiones metastasicas probablemente derivan de un clon de celulas tumorales presente ya en el tumor primario. A pesar de estos avances, aun no se ha podido definir con precision las regiones cromosomicas y/o genes implicados en la progresion del sCRC. Dicha definicion permitiria identificar en el momento del diagnostico aquellos pacientes con tumores potencialmente metastasicos y discriminarlos de aquellos casos podrian estar curados con la cirugia. Dentro del grupo de pacientes con sCRC, los diagnosticados con adenocarcinomas de recto localmente avanzado reciben en la actualidad una atencion clinica especifica, caracterizada por la administracion de radio-quimioterapia (RQT) pre-operatoria; consiguiendo una notable mejoria en la calidad de vida de los pacientes. No obstante, la respuesta a la RQT es muy variable, desconociendose en la actualidad las alteraciones geneticas que pudieran estar implicadas en la resistencia al tratamiento administrado. La identificacion de estas alteraciones, permitiria identificar de forma temprana pacientes sensibles o resistentes a la RQT preoperatoria, contribuyendo asi a un abordaje terapeutico personalizado para cada caso concreto y al incremento de la probabilidad de identificar pacientes cuyos tumores presenten mayor capacidad invasiva con los protocolos terapeuticos actuales. En base a estos antecedentes, en el presente trabajo doctoral nos hemos planteado como objetivo general identificar los perfiles de alteraciones genomicas caracteristicos del sCRC, haciendo especial enfasis en los tumores metastasicos, analizando ademas su posible valor predictivo en la respuesta al tratamiento preoperatorio en el adenocarcinoma rectal localmente avanzado. Para lograr este objetivo, analizamos 58 tumores primarios de pacientes sCRC, 27 de ellos con metastasis en el momento del diagnostico (sincronicas) y 31 sin metastasis con una mediana de seguimiento de 96 meses. Ademas, analizamos 76 muestras tumorales pertenecientes a 45 pacientes con cancer de recto localmente avanzado correspondientes con 45 muestras de biopsia de tejido tumoral tomadas antes de la administracion de cualquier tipo de terapia, y 31 muestras tumorales pareadas post-cirugia. Con el fin de identificar el perfil genetico caracteristico de los sCRC metastasico y establecer el posible impacto pronostico de la enfermedad, asi como las alteraciones cromosomicas mas frecuentes y los perfiles de evolucion clonal asociados a la respuesta a la RQT en el cancer de recto localmente avanzado, se emplearon tecnicas geneticas que permiten el analisis simultaneo de diferentes alteraciones cromosomicas a nivel de celulas individuales (iFISH), en combinacion con tecnicas moleculares de analisis global del genoma. Esta aproximacion nos ha permitido profundizar en el conocimiento de la heterogeneidad genetica y las vias de evolucion clonal existentes, tanto a nivel intra-tumoral en cada paciente como a nivel inter-tumoral entre distintos pacientes con sCRC. Ademas, nuestros resultados nos permitieron identificar un perfil genetico asociado al proceso metastasico del sCRC y a un peor pronostico de la enfermedad, definido por presentar una supervivencia global significativamente mas corta. Ademas, pudimos evidenciar una asociacion significativa entre el perfil citogenetico del clon ancestral de las celulas tumorales de pacientes con cancer de recto localmente avanzado y la respuesta a la RQT administrada antes de la cirugia.