Essai de phase 2a du sirolimus dans les hypertrophies liées à PIK3CA (PROMISE) : données préliminaires de tolérance dans la cohorte française

Introduction Les mutations en mosaiques de PIK3CA activant la voie mTOR sont responsables d’un syndrome hypertrophique en mosaique appele congenital lipomatous overgrowth with vascular, epidermal or skeletal anomalies (CLOVES) ou PIK3CA- related overgrowth spectrum (PROS). Nous evaluons le traitement de l’hypertrophie par sirolimus et rapportons nos donnees preliminaires de tolerance dans la cohorte francaise. Materiel et methodes L’etude PROMISE ( NCT02443818 ) est un essai pilote multicentrique en cours aux Etats-Unis, au Royaume-Uni et en France, ouvert, non randomise, evaluant l’efficacite et la tolerance du sirolimus dans le PROS incluant 30 patients de 3 a 65 ans. Le critere d’evaluation principal est la variation de volume des parties molles a 6 mois de traitement, evalue par IRM volumetrique, mesure de la masse grasse par absorptiometrie biphotonique (DEXA), mensurations cliniques et photographies lors de l’inclusion (M0), apres 6 mois de surveillance sans traitement (M6), puis apres 6 mois de traitement (M12). Le sirolimus est administre a la dose de 0,8 mg/m 2 /j (1 a 2 mg/j) pour obtenir des taux plasmatiques residuels entre 2 et 6 ng/mL. Les effets indesirables font l’objet d’un suivi bimensuel par un comite local et mensuel par un comite international de surveillance. Resultats Entre decembre 2015 (date de debut du traitement chez le premier patient inclus) et juin 2016, 9 enfants (âge median : 10,6 ans) et 4 adultes (âge median : 26,3 ans) ont ete inclus dans la cohorte francaise. Dans cette periode, 54 effets indesirables ont ete recenses, dont 18 consideres comme lies au traitement chez 9 patients (69,0 %) : 8 infections, 4 episodes thromboemboliques ou hemorragiques, 4 perturbations biologiques isolees, 1 surdose sans consequences et 1 fievre prolongee revelatrice d’un syndrome de Still. Le delai moyen de survenue depuis l’instauration du sirolimus etait de 34,6 jours. Chez 4 patients, il s’agissait d’un effet indesirable grave (grade ≥ 3) motivant l’arret definitif du traitement dans 3 cas, mais ceci n’a pas justifie d’interrompre prematurement l’essai clinique. L’efficacite ne sera evaluee que lorsque les 30 patients auront ete inclus a l’international. Discussion Bien que les precedentes observations rapportees d’utilisation du sirolimus dans les malformations vasculaires ne fassent pas etat de problemes majeurs de tolerance, notre essai a montre chez les patients atteints de PROS un taux preoccupant d’effets indesirables potentiellement lies au traitement. Conclusion Ceci justifie d’effectuer une selection prudente des indications et une surveillance rigoureuse chez les patients PROS traites par sirolimus hors AMM.