Genome-wide modeling of mutation spectra of human cancer-risk agents using experimental systems

Les genomes du cancer presentent une mosaique de types de mutations. Trente signatures mutationnelles ont ete identifiees a partir d'un grand nombre de tumeurs humaines primaires. Dechiffrer l'origine de ces signatures mutationnelles pourrait aider a identifier les causes du cancer humain. Environ 40% des signatures decrites sont d'origine inconnue, soulignant la necessite de modeles experimentaux controles pour etudier l'origine de ces signatures. Au cours de mon travail de doctorat, j'ai caracterise et utilise des modeles in vitro et in vivo d'exposition aux cancerogenes, caracteriser les signatures mutationnelles au niveau de genome entier de plusieurs composes cancerogenes pour lesquels le spectre de mutations n'etait pas connu ou controverse. Tout d'abord, les conditions de cytotoxicites et genotoxicites pour chaque compose ont ete etablies et la formation d'adduits d'ADN a ete evaluee. Suite au sequencage du gene TP53, on a effectue un sequencage au niveau du genome des clones MEF immortalises derives de l'exposition a l'acrylamide, au glycidamide et a l'ochratoxine A. Le travail suggere une nouvelle signature mutationnelle unique pour l'acrylamide et mediee par son metabolite actif, le glycidamide. En fait, le motif des mutations de glycidamide, correspondant au profil de sa signature mutationnelle, a recapitule les types de mutations attendus en fonction de l'analyse des adduits d'ADN. En outre, une analyse integree utilisant des modeles in vitro et in vivo suggere un manque de mutagenicite directe pour l'OTA avec une contribution potentielle d'un mode d'action lie a la production des radicaux libres a la signature mutationnelle OTA dans les MEF. Cette strategie experimentale simple et puissante peut faciliter l'interpretation des empreintes de mutations identifiees dans les tumeurs humaines, elucider l'etiologie du cancer et finalement soutenir la classification des cancers du CIRC en fournissant des preuves mecanistes