O54 Le récepteur nucléaire FXR régule la fonction β-pancréatique en conditions de lipotoxicité

Introduction : Le diabete de type II est caracterise par une diminution progressive de la secretion d’insuline, combinee a une insulinoresistance peripherique. La capacite de la cellule β de compenser la demande accrue d’insuline en peripherie est critique pour le developpement de la maladie. Le recepteur nucleaire FXR module le metabolisme des acides biliaires, ses activateurs endogenes. Il est aussi implique dans la regulation du metabolisme glucidique et lipidique, notamment dans le foie et s’est avere un facteur important dans le developpement de l’adipocyte. Nous avons etudie si FXR est aussi exprime dans le pancreas endocrine et quelle est sa fonction dans ce tissu. Materiels et Methodes : L’expression de FXR ainsi que sa regulation et son activite dans differents tissus pancreatiques ont ete determinees par RT-qPCR, Western blot, immuno-histochimie et tests fonctionnels. Un possible role de FXR dans la regulation de la masse des cellules β et de leur capacite de secretion a ete investigue chez la souris FXR KO, soumise a un regime riche en graisse. Resultats : FXR a ete detecte dans les ilots pancreatiques chez les rongeurs, ainsi que chez l’homme et dans des lignees de cellules β. Il a une localisation predominante cytosolique chez la souris non-obese, mais nucleaire chez la souris obese. Le traitement des cellules INS1E et des ilots humains par des agonistes FXR montre une activation des genes cibles de FXR dans ces tissus. La masse des cellules β et l’architecture des ilots ne sont pas modifiees dans le pancreas des souris FXR KO mais l’expression des genes specifiques est alteree. Pourtant, la secretion d’insuline induite par le glucose est diminuee dans les ilots des souris FXR KO. L’expression de FXR est induite dans les cellules β par les acides gras (in vitro) et l’obesite (in vivo). Apres un regime riche en graisse, les souris FXR KO developpent une intolerance au glucose et des ilots hyperplasiques, comme les souris sauvages mais la secretion d’insuline lors d’un test de tolerance au glucose est fortement diminuee. Finalement, l’activation de FXR protege les ilots humains contre la lipotoxicite et ameliore l’index de stimulation. Conclusion : FXR joue un role important dans l’adaptation fonctionnelle des cellules β aux conditions de stress metabolique induit par la lipotoxicite.