Interakce inhibitorů tyrosinových kinas s lékovými transportéry

Tyrosinkinasove inhibitory (TKI) představuji skupinu modernich protinadorových leciv schopných inhibovat receptorove i nereceptorove tyrosinkinasy. Při aplikaci TKI vsak může dojit k rozvoji mnohocetne lekove rezistence. Jednim z mechanismů, ktere přispivaji k tomuto fenomenu, je zvýsena exprese lekových transporterů z ABC (ATP ? binding cassette) rodiny, zejmena P-glykoproteinu (P-gp, ABCB1), MXR (mitoxantrone resistence protein, ABCG2) a MRP (multidrug associated protein 1, ABCC1). Ty maji schopnost transportovat molekuly leciva ven z buňky, cimž přispivaji ke vzniku rezistence. Nejnovějsi studie ukazaly, že TKI, ktere se použivaji k lecbě nadorů, mohou sloužit nejen jako substraty, ale i jako inhibitory výse zminěných lekových transporterů. Udaje v literatuře vsak jsou casto protichůdne. Proto jsme se touto otazkou zabývali v teto praci. Měřili jsme vliv vybraných TKI (imatinib, N-desmethylimatinib, nilotinib a dasatinib) na aktivitu P-gp. Pro srovnani byla rovněž měřena aktivita P-gp po aplikaci klasických inhibitorů P-gp (cyklosporin A, verapamil, valspodar a zosuquidar). Zjistili jsme, že imatinib působi jako inhibitor P-gp, ale jeho ucinek je slabý. Jeho metabolit, N-desmethylimatinib, nevykazuje žadný inhibicni ucinek na P-gp stejně jako dasatinib. Nilotinib se jevi jako ucinný inhibitor P-gp, srovnatelný s ucinky cyklosporinu A nebo verapamilu. Na druhe straně zřejmě nebude možne využit nilotinib v klinicke praxi, neboť byla prokazana jeho obecna cytotoxicita v koncentracich, kdy ma inhibicni ucinek na P-gp. Dlouhodobým působenim mitoxantronu v kombinaci s nilotinibem jsme z buněk K562 vyselektovali rezistentni linii K562/ABCG2, u niž jsme pozorovali zvýsenou expresi ABCG2 transporteru. Exprese transporterů ABCB1 a ABCC1 vsak nebyla ovlivněna. Selektovane buňky vykazovaly největsi rezistenci vůci imatinibu, meně potom vůci nilotinibu a nejmeně vůci dasatinibu. Pozorovanou rezistenci bylo možne zvratit selektivnim inhibitorem ABCG2 transporteru.