Sviluppo di un modello farmacocinetico per l'infusione endovenosa assistita da computer (TCI) di propofol nel cane, ottimizzato mediante lo studio di covariabili distributivePharmacokinetic model for intravenous propofol administration assisted by computer (TCI) in dogs improved by the study of the covariate effects

Se tre quarti di secolo fa c'era chi criticava l'anestesia endovenosa descrivendola come "un metodo ideale di eutanasia" (Halford, 1943), oggi l'utilizzo di anestetici iniettabili per indurre e mantenere l'anestesia e divenuto di uso comune in medicina umana e presenta sempre maggior diffusione in veterinaria. Lo scopo essenziale dell'anestesia endovenosa e quello di ottenere concentrazioni di anestetico nel sangue che si traducano nell'effetto desiderato (Morgan, 1983). Rispetto alla somministrazione a boli intermittenti, minimizzando le fluttuazioni della concentrazione plasmatica del farmaco, l'infusione endovenosa riduce il rischio di sovra e sotto-dosaggi, potenziali responsabili rispettivamente di effetti collaterali e inefficacia terapeutica. Ad oggi l'infusione assistita da computer (conosciuta soprattutto con l'acronimo TCI) puo considerarsi la tecnica piu moderna ed efficace per la somministrazione endovenosa di farmaci in ambito anestesiologico (Shafer and Egan, 2016). Tra questi, in virtu di una serie di caratteristiche favorevoli tra cui un profilo farmacocinetico adatto all'uso in infusione, il propofol rappresenta attualmente l'agente anestetico iniettabile di prima scelta e il piu utilizzato sia in medicina umana che in veterinaria. Molti fattori possono influenzare la distribuzione di un farmaco, la loro conoscenza e comprensione specifica puo essere di grande aiuto per modulare la somministrazione sulle reali necessita dei diversi pazienti. Una caratteristica unica dei sistemi TCI e la loro capacita potenziale di considerare diverse covariabili distributive che entrano in gioco durante l'infusione del farmaco nell'organismo. I sistemi TCI utilizzano dei modelli farmacocinetici per calcolare, in tempo reale, la velocita d'infusione necessaria per raggiungere e mantenere la concentrazione desiderata (target) del farmaco nel sangue del paziente. Un importante aspetto e quello della variabilita farmacocinetica interindividuale, in particolar modo nel caso del cane se si considera la notevole variabilita intraspecifica. L'utilizzo di un set di parametri farmacocinetici validi e pertinenti e di grande importanza, infatti, poiche tali parametri spesso derivano da studi condotti su popolazioni ridotte e relativamente omogenee, in alcuni pazienti le concentrazioni reali possono discostarsi considerevolmente da quelle predette dal modello. Lo studio e l'inclusione di covariabili distributive nei modelli farmacocinetici, consente ai sistemi TCI di predire le concentrazioni con minor rischio d'errore, permettendone l'utilizzo in sicurezza in una finestra piu ampia di pazienti con differenti caratteristiche demografiche, fisiologiche o di condizione clinica (van den Nieuwenhuyzen et al., 2000; Egan, 2003; Schnider et al., 2016). Nell'ambito della medicina umana l'infusione a target controllato e una tecnologia considerata oramai matura e sicura, con diversi sistemi TCI esistenti approvati per l'infusione di propofol nell'ambito della routinaria pratica anestesiologica (Absalom et al., 2016; Schnider et al., 2016). Lo sviluppo di questa tecnica in ambito veterinario invece e solamente agli inizi. Allo stato attuale sono stato descritti in letteratura solamente tre modelli farmacocinetici a singola variabile validati per l'utilizzo in ambito clinico, due per la TCI di propofol nei cani (Beths et al., 2001; Lee et al., 2012), uno per la TCI di propofol nei gatti (Cattai et al., 2016). Scopi del progetto di ricerca: " Ottenere una farmacocinetica di popolazione del propofol somministrato mediante infusione nel cane, studiando al contempo l'effetto di alcune covariabili sulla distribuzione del farmaco in questa specie. " Elaborare un modello farmacocinetico finale per l'infusione assistita da computer del propofol nel cane, ottimizzato mediante l'inclusione delle covariabili distributive aventi un impatto significativo sullo stesso. " Valutare le performance del nuovo modello TCI per il suo utilizzo nell'ambito della comune pratica anestesiologica. La presente tesi si compone di una prima parte, strutturata in tre capitoli, di introduzione generale e rassegna della letteratura sul propofol, l'anestesia totalmente endovenosa (TIVA) e l'infusione controllata a target (TCI); ed una seconda parte relativa alla ricerca sperimentale. Quest'ultima e suddivisa in due capitoli, uno per la prima fase della ricerca dedicata allo sviluppo del modello farmacocinetico ottimizzato attraverso lo studio delle covariabili, uno per la seconda fase dedicata alla validazione del modello. A oggi l'uso del propofol per indurre e mantenere anestesie o sedazioni e di uso comune in medicina umana e si sta progressivamente diffondendo in veterinaria. Con il presente lavoro si sono acquisite nuove conoscenze che permettono di meglio comprendere la cinetica del propofol somministrato in infusione continua nel cane e come questa venga influenzata da alcune variabili. E stato sviluppato e testato il primo modello farmacocinetico per l'infusione assistita da computer di propofol nel cane ottimizzato da covariabili e utilizzabile in ambito clinico su un'ampia finestra di pazienti. Sono stati inoltre individuati dei valori target di riferimento per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia con propofol, per il risveglio e l'estubazione.