Séquençage par NGS (next-generation sequencing) dans les maladies auto-inflammatoires associées à la stomatite aphteuse récidivante

Introduction La stomatite aphteuse recidivante (SAR) peut etre la premiere manifestation des maladies auto-inflammatoires (MAI) surtout en presence d’autres symptomes accompagnateurs tels la fievre ou des adenopathies. Les MAI sont caracterisees par une reponse inflammatoire inadaptee le plus souvent secondaire a des mutations a heredite monogenique des proteines de l’inflammasome. Les maladies les mieux connues associees a la SAR sont : la maladie de Behcet (MB), le syndrome TRAPS (fievre intermittente liee au recepteur de type 1A du tumor necrosis factor), l’haplo-insuffisance de la proteine A20 (HA20), le deficit en mevalonate kinase (MKD), le deficit en adenosine deaminase 2 (DADA2) et le syndrome PFAPA (fievre periodique-stomatite aphteuse-pharyngite–adenopathie). L’avenement des techniques de sequencage de nouvelle generation (NGS) a permis la decouverte de nombreux genes impliques dans les MAI. L’objectif de cette etude etait d’evaluer les performances du NGS dans le diagnostic de patients ayant une suspicion de MAI monogenique associee ou non a une SAR. Patients et methodes Patients enfants et adultes suivis dans differents centres Francais pour une suspicion de MAI monogenique ayant beneficie d’un NGS entre 2014 et 2019 au departement de genetique medicale, centre de reference, au CHU de Montpellier. Resultats Les donnees de 356 patients ont ete analysees (54 % femmes, âge median 16 ans, SAR chez 112 patients (32 %)). Des variants genetiques permettant de retenir un diagnostic ont ete identifies chez 50/356 (14 %) des patients. Les genes impliques etaient : MEFV (n = 12), MVK (n = 6), NLRP3 (n = 5), TNFRSF1A (n = 4), ADA2 (n = 4), NLRC4 (n = 3), NOD2 (n = 3), SLC29A3 (n = 2), TMEM173 (n = 2), TNFAIP3 (n = 2). Les diagnostics retenus apres analyse genetique etaient : MKD (n = 6), fievre mediterraneenne famiale (FMF) (n = 6), TRAPS (n = 5), CINCA (n = 4), DADA2 (n = 4), syndrome de Blau (n = 3), MAI associee au NLRC4 (n = 3), HA20 (n = 2), syndrome H (n = 2), syndrome PAAND (pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis) (n = 2), syndrome SAVI (STING-associatedvasculopathy with onset in infancy) (n = 2), autres (n = 8). Des variants genetiques conduisant a un diagnostic de MAI ont ete identifies chez 11/112 (10 %) des patients avec une SAR. Les genes impliques etaient : MEFV (n = 3), MVK (n = 3), TNFRSF1A (n = 2), ADA2 (n = 1), NLRP3 (n = 1), TRNT1 (n = 1). Les diagnostics retenus chez ces patients etaient : TRAPS (n = 3), MKD (n = 3), PAAND (n = 2), DADA2 (n = 2), CINCA (n = 1) et syndrome SIFD (syndrome of congenital sideroblastic anemia, B-cell immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay). Aucun diagnostic de HA20 n’a ete retenu. En comparant les patients avec (n = 244) et sans (n = 112) une SAR, les derniers presentaient moins souvent une pericardite (6 % vs 15 %, p = 0,02), plus souvent une diarrhee (41 % vs 22,5 %, p = 0,0003), une uveite (11,5 % vs 5,5 %, p = 0,03) et une meningite (11 % vs 4 %, p = 0,016). Il n’y avait pas de difference concernant l’âge, le sexe ou la consanguinite. La presence d’une SAR n’etait pas associee a une meilleure performance diagnostique du NGS avec 39/244 (16 %) et 11/112 (10 %) (p = 0,16) diagnostics chez les patients avec ou sans SAR, respectivement. Conclusion Nos resultats semblent montrer un rendement diagnostique modeste du NGS en cas de suspicion de MAI monogenique. La presence d’une SAR ne semble pas augmenter les performances diagnostiques de l’analyse genetique.