Traitement du gliome infiltrant du tronc cérébral par un régulateur épigénétique : rôle d’EBP50 et d'IRSp53

Le gliome infiltrant du tronc cerebral (en anglais “diffuse intrinsic pontine glioma”, DIPG) est une tumeur pediatrique rare et tres agressive. La duree moyenne de survie apres diagnostic est inferieure a un an. Une caracteristique genetique majeure des DIPG est la mutation de l’histone H3 (H3K27M). L’evolution des connaissances en epigenetique a permis de concevoir des inhibiteurs de regulateurs epigenetiques capables de modifier, voire de contrebalancer, l’effet de cette mutation. Ainsi, le panobinostat (PS), un inhibiteur des histone-desacetylases, diminue la croissance cellulaire et conduit a la mort des cellules de DIPG in vitro et in vivo. Son efficacite est en cours d'evaluation dans des essais cliniques. Mon projet de these avait pour objectif de determiner le role d’EBP50 et d’IRSp53, deux proteines specifiquement deregulees dans les lignees de DIPG apres traitement des cellules par le PS. EBP50 est connue pour intervenir dans la progression tumorale mais sa dualite de fonction, a la fois oncogene et suppresseur de tumeur, nous a conduits a etudier plus precisement son role dans les cellules de DIPG. IRSp53 a ete peu etudiee dans les cancers solides, bien qu'elle semble jouer un role important dans la motilite cellulaire et l’invasion. La diminution de l’expression d’IRSp53 et d’EBP50 par ARN interference dans des lignees DIPG induit la mort des cellules par apoptose et bloque leur croissance ainsi que leur motilite cellulaire, ce qui suggererait que ces deux proteines sont oncogeniques dans ce modele. De plus, la localisation cytoplasmique et nucleaire d’EBP50 semble en accord avec son role pro-oncogenique dans les cellules de DIPG. En etudiant in vitro l’effet d’un traitement combinatoire du PS avec des inhibiteurs de l’expression d’EBP50 ou d’IRSp53, j’ai mis en evidence une augmentation de la sensibilite des cellules de DIPG au traitement par le PS. Enfin, j’ai valide le traitement ciblant EBP50 in vivo dans un modele preclinique d’embryon de poulet. En conclusion, ces deux proteines constituent de nouvelles cibles therapeutiques dans les DIPG et un moyen d’augmenter l’efficacite du PS.