CO-42: L'inhibition hypothalamique de la lipoprotéine lipase induit le développement d'une obésité et une modification du système endocannabinoïde

Introduction Il est connu que le systeme endocannabinoide (ECS) joue un role dans le controle de la prise alimentaire et de la regulation de la depense energetique en modulant notamment la thermogenese au niveau du tissu adipeux brun (BAT). De meme, la lipoproteine lipase (LPL) est l'enzyme cle de l'hydrolyse des triglycerides (TG) des chylomicrons et des VLDL. Elle est exprimee dans le cerveau et possede un role crucial au niveau du systeme nerveux central dans le controle du metabolisme energetique : une deletion neuronale conduit a la mise en place d'une obesite, une modification de l'activite physique et des depenses energetiques. Nous avons donc decide d'etudier le lien entre une deletion hypothalamique en LPL et une modulation de l'ECS. Materiels et Methodes Nous avons injecte dans le VMH de souris LPL lox/lox (et leur controles WT) un AAV codant pour la proteine de fusion Cre-GFP, afin d'obtenir une deletion localisee de LPL. Nous avons mesure la prise alimentaire, l'evolution du poids, de la composition corporelle et des depenses energetiques par calorimetrie indirecte. Les tests et prelevements ont ete realises a 10 jours (avant mise en place du phenotype obese) ou 12 semaines post-injection (obesite massive). Resultats Les souris LPL VMH-/- ont un poids significativement augmente 15 J apres injection comparees aux controles, sans hyperphagie. L'obesite est massive a 12 semaines, et associee a la resistance a l'insuline. Elles presentent des 10 jours post-injection une baisse significative de l'activite locomotrice, ainsi qu'un debut d'insulino-resistance. L'analyse de l'expression des genes montre que l'ECS est down-regule chez des animaux obeses, au niveau aussi bien de l'hypothalamus que de l'hippocampe. De meme, la thermogenese basale au niveau du BAT est modifiee chez des animaux LPL VMH -/- et ceux-ci ne montrent pas de chute de temperature corporelle lors d'une exposition au froid. Conclusions La diminution en LPL hypothalamique pourrait etre a l'origine d'une modulation de l'ECS, expliquant ainsi la mise en place d'une obesite sans hyperphagie et une modification de la thermogenese du BAT.