Mécanisme d'action de la cotinine : intéractions nicotiniques : étude pharmacocinétique et pharmacodynamique

Les etudes comparatives de la nicotine et de son metbolite, obtenu par addition d'une fonction cetone en par rapport a l'azote du noyau pyrrolidine, ont ete realisees par differentes approches experimentales: interaction toxique chez la mouche et chez la souris, interaction avec les recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux et peripheriques, etude du passage de la cotinine dans le cerveau et de sa regulation chez le rat, usage de la 125icotinine pour etudier les recepteurs de la cotinine, analyse autoradiographique de ces recepteurs, effets de l'administration de nicotine et de cotinine sur la modulation des recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux et purification du recepteur de la cotinine par chromatographie d'affinite. Les experiences realisees, dans les conditions adoptees, ont montre que la metabolisation de la nicotine: 1 - attenue de 50 sa toxicite, par pulverisation, chez la mouche et de 250 fois, par voie intraperitoneale, chez la souris. 2 - donne un produit d'oxydation (cotinine) relativement moins actif et un produit de demethylation (nornicotine) relativement tres actif. Le premier agit avec la nicotine par des mecanismes distincts (supra-additivite ou synergie), alors que le second agit avec la nicotine par des mecanismes communs (additivite ou antagonisme). L'hexamethonium, un ganglioplegique, ne confere pas de resistance a la toxicite du melange de nicotine et de cotinine suggere une action centrale. 3 - attenue son affinite pour les recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine peripheriques et neuronaux majeurs. 4 - attenue fortement son passage dans le cerveau du rat vigilant et soumet ce passage au controle du systeme nicotinique peripherique. 5 - attenue et modifie ses actions modulatrices sur les recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux. 6 - augmente sa selectivite pour certains recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux mineurs. Ainsi, la metabolisation de la nicotine attenue fortement sa toxicite, reduit ses activites et oriente de facon benefique ses proprietes pharmacologiques par une augmentation de sa selectivite pour certains recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux