P570 : Exploration moléculaire des gènes CYP24A1, SLC34A1 et SLC34A3 dans une cohorte de patients avechypersensibilité à la vitamine D

Introduction : L’hypersensibilite a la vitamine D correspond sur le plan biologique a l’association d’une hypercalcemie transitoire avec PTH basse (adaptee), d’une hypercalciurie et d’une 1,25-(OH)2D (calcitriol) augmentee (inappropriee). En dehors des formes neonatales transitoires, des formes genetiques recessives autosomiques (MIM143880, 616963) ont ete decrites, associees a des mutation perte de fonction de CYP24A1 (20q13.2, MIM126065), le gene codant l’enzyme vitamine D 24-hydroxylase responsable du catabolisme de la vitamine D. Le deficit enzymatique est responsable d’une accumulation de vitamine D active, d’ou une deregulation de l’absorption intestinale de calcium avec tendance a l’hypercalcemie/hypercalciurie chronique. En cas de prise de vitamine D ou d’exposition solaire (favorisant la synthese cutanee de vitamine D), une decompensation est possible sous la forme de complications aigues de l’hypercalcemie (desydratation, difficultes alimentaires, troubles du rythme et de la conduction) ou chroniques de l’hypercalciurie (lithiase renale, nephrocalcinose, insuffisance renale chronique). Plus recemment, un autre mecanisme physiopathologique a ete identifie chez des patients presentant un phenotype similaire associe a des anomalies du phosphate (hypophosphatemie et hyperphosphaturie moderees transitoires). Il s’agit de mutations perte de fonction dans les genes SLC34A1 (5q35.3, MIM182309) et SLC34A3 (9q34.3, MIM609826) codant les cotransporteurs sodium-phosphate NPT2a/NaPiIIa et NPT2c/NaPiIIc. Ces mutations ont precedemment ete associees au rachitisme hypophosphatemique avec hypercalciurie (MIM612286, 241530). Elles sont responsables d’une fuite urinaire de phosphate, d’ou une diminution de la secretion de FGF23, hormone hyperphosphaturiante inhibant la synthese de calcitriol, et une deregulation de la production de calcitriol. Materiel et methode : Nous rapportons l’etude des regions codantes et des jonctions introns-exons par sequencage haut-debit (Ion Personal Genome Machine, Thermofisher Scientific, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) des genes CYP24A1, SLC34A1 et SLC34A3 dans une cohorte de 90 patients porteurs d’un phenotype d’hypersensibilite a la vitamine D. Resultats : Nous identifions 22 (24.4%) patients avec mutation biallelique de CYP24A1, 2 (2.2%) patients avec mutation biallelique de SLC34A1 et 3 (3.3%) patients avec mutation biallelique de SLC34A3. Le phenotype biologique est identique a l’exception de phosphatemies frequemment rapportees a la limite inferieure de la normale. Conclusion : Nous confirmons l’implication des genes codant les transporteurs de phosphates NPT2a/NaPiIIa et NPT2c/NaPiIIc dans le phenotype d’hypersensibilite a la vitamine D, en moidre proportion que les mutation de CYP24A1. S’agissant essentiellement de mutations faux-sens, une etude attentive du phenotype, et en particulier du bilan phosphocalcique sanguin et urinaire, est necessaire pour l’interpretation des variants.