Statut mutationnel BRAF : étude de l’hétérogénéité tumorale entre mélanomes primitifs et métastases☆

Introduction La strategie therapeutique de premiere ligne des patients atteints de melanome metastatique est basee en priorite sur le statut mutationnel BRAF recherche sur la tumeur primitive et/ou les metastases. Une heterogeneite tumorale est possible se traduisant par un statut mutationnel discordant entre differents prelevements. La concordance de ce statut (mute vs. non mute) a ete analysee retrospectivement sur une cohorte de patients suivis entre 2011 et 2016 dans un seul centre, d’une part entre melanome primitif (P) et metastases (M) et d’autre part entre differents sites metastatiques chez le meme patient. Resultats L’etude a porte sur 84 patients : 32,1 % en stade III et 67,9 % en stade IV. Au total, 187 prelevements ont ete analyses dont 46 P et 141 M : 39 avec analyse du P et d’une seule M, 7 avec analyse du P et d’au moins 2 M et 45 avec analyse d’au moins 2 M mais sans analyse du P. Globalement, une mutation BRAF etait trouvee dans 31,3 % des P et 44,7 % des M. Un statut mutationnel BRAF discordant etait present chez 9/46 (19,5 %) patients ayant eu une analyse sur P et M : P non mute vs. au moins une M porteuse d’une mutation dans 6 cas ; P mute vs. au moins une M non mutee dans 3 cas. Par ailleurs, 3/52 patients avec analyse comparative d’au moins 2 M presentaient un statut mutationnel BRAF discordant entre au moins deux sites soit un taux de discordance inter-M de 5,7 %. Le taux de discordance global etait de 12,25 %. Parmi les eventuels facteurs associes a un statut discordant entre P et M, seuls le type histologique et l’indice de Breslow paraissaient etre important avec une proportion plus importante de discordance en cas de SSM ( p  = 0,019) et d’indice de Breslow plus faible (moyenne 2,32 mm vs. 4,20 mm, p  = 0,007). Les autres facteurs etudies (âge, sexe, localisation du P et des M, statut BRAF du P) n’etaient pas associes de facon significative a un statut discordant. Discussion Le taux de discordance P/M de 19,5 % dans notre etude est coherent avec la litterature ou ce taux est estime en moyenne a 9,8 % en 2015 mais avec d’importants ecarts selon les publications (0 a 44 %). Les discordances observees peuvent refleter l’heterogeneite intra-tumorale avec selection d’un profil initialement minoritaire lors de l’evolution ou l’acquisition de mutation par les metastases ; en effet dans la plupart des cas de discordance la mutation n’est presente que dans les lesions secondaires ce qui peut leur conferer un avantage selectif lors de la progression tumorale, la situation inverse etant plus rare. Cette possibilite d’evolution moleculaire au cours de la progression doit inciter a analyser les sites metastatiques lorsqu’ils sont facilement accessibles pour ne pas priver un patient d’une therapie ciblee quand le primitif n’est pas mute. A l’inverse, la selection progressive d’un clone non mute pourrait expliquer en partie la resistance aux therapies ciblees et certaines reponses dissociees.