Rôle de la chaperonne HSP 70 dans l'éythropoïèse inefficace des béta-thalassémies majeures
2013
L’erythropoiese inefficace joue un role central dans la physiopathologie de l’anemie des β-TM. Ses caracteristiques sont triple: acceleration de la differenciation erythroide, arret de maturation au stade d’erythroblaste polychromatophile et mort par apoptose a ce stade de differenciation. Les mecanismes precis de cette apoptose et de l’arret de la maturation n’ont pas encore ete elucides. Il a ete montre, au cours de l’erythropoiese physiologique, que la proteine chaperonne Hsp70, en se localisant dans le noyau des erythroblastes en cours de differenciation, protege GATA-1 (facteur de transcription erythroide majeur) de sa destruction par la caspase-3. Cette enzyme cle de l’apoptose est en effet activee physiologiquement au cours de la differenciation erythroide et peut cliver GATA-1. Notre travail se base sur l’hypothese suivante : Hsp70 pourrait, au cours de l’erythropoiese des β-TM, etre sequestree dans le cytoplasme des erythroblastes matures (stade d’une intense hemoglobinisation) afin d’exercer son role de chaperonne des chaines d’α-globine libres. Cela aurait comme consequence nefaste l’absence de localisation nucleaire d’Hsp70 et, en consequence, la destruction de GATA-1 a l’origine de l’arret de maturation et de la mort cellulaire. Nous avons montre dans ce travail qu’Hsp70 etait localisee principalement dans le cytoplasme des erythroblastes matures dans la moelle de patients β-TM, avec un defaut d’expression nucleaire. Par ailleurs, GATA-1 n’est plus exprime dans ces cellules. Nous avons confirme ces resultats dans un systeme de culture cellulaire erythroide humaine en milieu liquide reproduisant les etapes de la differenciation erythroide terminale. Une interaction physique directe entre Hsp70 et l’α-globine a ete identifiee par techniques de microscopie confocale, d’immunoprecipitation et de double hybride. Enfin, la transduction dans les erythroblastes de β-TM d’un mutant d’Hsp70-S400A, principalement nucleaire, ou d’un mutant de GATA-1 non clivable par la caspase-3 corrige l’erythropoiese inefficace.Une modelisation mathematique du complexe Hsp70/α-globine nous a permis de preciser les domaines impliques dans l’interaction, ce qui ouvre la voie a une possibilite de criblage de petites molecules permettant la rupture de ce complexe afin de ramener Hsp70 dans le noyau avec un espoir therapeutique pour ameliorer l’erythropoiese inefficace des β-TM.
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