Impact de Bacillus anthracis sur l'expression de la phospholipase A2 sécrétée de type IIA et de l'interleukine-8 : subversion de la réponse inflammatoire pulmonaire

L’inflammation est l’une des premieres lignes de defense ayant pour but d’eradiquer un pathogene lors d’un processus infectieux. Cependant, l’inhalation de Bacillus anthracis engendre une pathologie souvent fatale associee a un etat septique et toxemique : c’est le charbon d’inhalation ou anthrax pulmonaire. Cette observation suggere que les systemes de defense pulmonaire, comme l’inflammation, sont inefficaces vis-a-vis d’une infection par le bacille du charbon. Il etait donc necessaire d’identifier les mecanismes impliques dans la deregulation de la reponse inflammatoire. En absence de toxines, nous avons montre que le bacille du charbon a la capacite a induire l’expression de la phospholipase A2 secretee de type IIA (sPLA-II2) et de l’interleukine-8 (IL-8). Nous avons egalement demontre que ce microorganisme modifie le comportement des cellules epitheliales et phagocytaires en secretant les toxines œdematogene (ET) et letale (LT). Nous avons, en particulier, etudie les mecanismes moleculaires et cellulaires de l’inflammation qui expliquent, en partie, le maintien de l’integrite pulmonaire. Par l’utilisation conjuguee de modeles experimentaux de charbon pulmonaire et de modeles in vitro, nous avons pu identifier les mecanismes par lesquels ET et LT deregulent differents aspects de la defense anti-infectieuse pulmonaire. ET inhibe l’expression de la sPLA2-IIA, enzyme inflammatoire produite par les macrophages alveolaires et possedant un fort pouvoir bactericide vis-a-vis de B. Anthracis. Notre etude nous a egalement permis d’identifier la voie AMPc/PKA comme etant la voie de signalisation par laquelle ET reprime l’expression de la sPLA2-IIA. LT inhibe quant a elle l’expression de l’IL-8 probablement en regulant le degre de compaction de la chromatine. En inhibant la phosphorylation de l’histone H3, LT aurait ainsi la capacite a « verrouiller » l’acces de la region promotrice du gene codant pour l’IL-8 au facteur de transcription NF-B. Dans un contexte infectieux, nous suggerons qu’en fonction du cycle bacterien, B. Anthracis est capable d’induire la reponse inflammatoire caracterisee notamment par la secretion de la sPLA2-IIA et de l’IL-8. Puis, plus tardivement dans le cycle bacterien, cette bacterie peut inhiber l’expression de ces memes facteurs inflammatoires en secretant LT et ET lui permettant ainsi de proliferer au sein de l’organisme infecte.