PO17 Dual Leucine Zipper Kinase est nécessaire pour la fonction et la survie de la cellule pancréatique en modulant l’activité de PDX-1

Introduction La signalisation de JNK est rapidement activee en reponse aux stimuli pro-inflammatoires. L’activation de JNK s’opere suite a une serie d’activation sequentielle impliquant des MAP3Ks et des MAP2Ks, et transmet dans les cellules pancreatiques a la fois un message pro- et anti-apoptotique. L’objectif de ce travail est de determiner si Dual Leucine Zipper Kinase (DLK), une MAP3K majeure de la signalisation de JNK dans les neurones, est un activateur de JNK en reponse aux cytokines pro-inflammatoires dans les cellules pancreatiques. Materiels et methodes L’expression de DLK a ete soit augmentee ou invalidee par ARN interference dans les ilots isoles de rat ou des cellules productrices d’insulines INS-1E ou MIN6. L’expression genique a ete evaluee par PCR quantitative et Western blotting. L’apoptose a ete mesure par comptage des noyaux pycnotiques. L’activite de PDX-1 a ete mesuree par retard sur gel. Resultats DLK est exprimee dans les cellules productrices d’insuline et dans les ilots isoles humains et de rongeurs et est en revanche faiblement exprimee dans de nombreux types cellulaires. Ce profil d’expression selectif est la resultante de l’action du facteur de transcription REST/NRSF. La diminution de l’expression de DLK attenue l’activation de JNK en reponse aux cytokines pro-inflammatoires. La reduction du taux de DLK provoque une diminution de l’expression de l’insuline et accroit l’apoptose des cellules en reponse aux cytokines. Cet effet de DLK est associe avec une diminution de l’activite de PDX-1. A l’inverse la surexpression de DLK stimule la production de l’insuline et augmente l’activite de PDX-1. Conclusion DLK est un activateur de JNK qui joue un role essentiel au maintien de la survie et le fonctionnement des cellules – pancreatiques.