Etude du rôle de STING dans la biologie des lymphocytes T CD4 : application en immunothérapie anticancéreuse

La reconnaissance des signaux de danger par les recepteurs PRR exprimes par les cellules immunitaires innees est cruciale pour la mise en place d’une reponse immunitaire adaptative efficace. STING (Stimulator of Interferon genes) est une proteine localisee dans le reticulum endoplasmique caracterisee en 2008 comme etant indispensable pour la detection des ADN cytosoliques et l’etablissement d’une reponse immunitaire antivirale mediee par les Interferons (IFN) de type I. La proteine STING joue egalement un role cle dans la mise en place des reponses immunitaires antitumorales spontanees et l’administration de ligands de STING chez des souris porteuses de tumeurs permet le controle de la croissance tumorale. Ces observations sont verifiees dans le cadre d’essais cliniques chez des patients atteints de melanome, illustrant le potentiel therapeutique de l’activation de STING en immunotherapie anticancereuse.Toutefois, les mecanismes expliquant l’efficacite antitumorale des ligands de STING restent peu clairs. In vivo, les ligands de STING conduisent a l’activation des cellules dendritiques qui sont ensuite responsables de la mise en place de la reponse immunitaire adaptative. Si les lymphocytes T CD8 cytotoxiques presentent de fortes proprietes antitumorales, les lymphocytes T CD4, dits auxiliaires, sont egalement essentiels pour la mise en place d’une reponse immunitaire antitumorale efficace. La voie de signalisation STING a surtout ete decrite dans les cellules myeloides. Neanmoins, plusieurs etudes ont montre que celle-ci etait fonctionnelle au sein des lymphocytes T. Le role intrinseque de STING sur les proprietes effectrices et antitumorales des lymphocytes T CD4 reste cependant mal caracterise.Mes travaux ont permis de montrer que les ligands de STING augmentent respectivement la secretion d’IL-9 et d’IFN-γ par les lymphocytes TH9 et TH1, deux sous-types de cellules T CD4 dotes d’une forte activite antitumorale, et ce de maniere dependante de STING. Au niveau moleculaire, j’ai pu etablir que STING module les fonctions effectrices de ces deux sous types a travers differents mecanismes : un axe IRF3-IFN-β pour les cellules TH1 et un axe independant des IFN type I pour les cellules TH9, mais dependant de la voie mTOR. Les effets antitumoraux in vivo du ligand de STING 2’3’-cGAMP semblent impliquer les lymphocytes T CD4 ainsi que les cytokines effectrices specifiques des TH1 et TH9, l’IFN-γ et l’IL-9 respectivement. Enfin, dans un contexte de transfert adoptif passif chez des animaux porteurs de melanome, l’activation de STING permet d’augmenter les effets antitumoraux des cellules TH9. Ces donnees indiquent un nouveau role intrinseque pour STING dans la modulation de la differenciation des lymphocytes T CD4 et de la mise en place de la reponse immunitaire adaptative antitumorale.