Synthese et evaluation biochimique de nouveaux analogues de gaba anticonvulsivants potentiels

Le desequilibre entre les systemes neuronaux excitateurs et inhibiteurs est presume etre a l'origine des crises epileptiques. Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese et l'evaluation biochimique de nouveaux composes susceptibles de stimuler la neurotransmission gabaergique. La concentration du gaba (-aminobutyrate) ; neurotransmetteur inhibiteur essentiel du systeme nerveux central, est regulee par la gad (l-glutamate decarboxylase) et la gaba-t (4-aminobutyrate-2-cetoglutarate aminotransferase) respectivement enzymes de synthese et de degradation. Elle peut etre augmentee soit par l'inhibition de la gaba-t, soit par l'activation de la gad, soit par les deux simultanement. Les inhibiteurs de gaba-t les plus efficaces sont les inhibiteurs irreversibles actives par l'enzyme. Des prodrogues d'inactivateurs connus ainsi que de nouveaux analogues insatures du gaba inactivateurs potentiels ont ete synthetises. Le gabapentin est un anticonvulsivant qui presente un effet activateur de la gad in vitro. Une serie de derives 3-alkyles du gaba presente les memes proprietes. Des structures combinees, mimees sur ces composes et sur des inactivateurs connus de la gaba-t, ont ete synthetisees en vue d'agir a la fois sur les deux enzymes du metabolisme du gaba. Il existe une correlation entre l'activite anticonvulsivante du gabapentin et des derives 3-alkyles du gaba et l'affinite de ces composes pour un nouveau recepteur qui leur est specifique. La synthese d'une nouvelle classe d'analogues de gaba susceptibles d'activer la gad, d'inhiber la gaba-t et d'avoir de l'affinite pour ce nouveau recepteur a ete realisee. Elle a necessite la mise au point d'une methodologie basee sur le rearrangement de claisen. Les composes synthetises ont ete evalues in vitro sur les enzymes du metabolisme du gaba. Des etudes electrophysiologiques et pharmacologiques sont en cours.