A novel nonsense mutation in the SCN5A gene leads to Brugada syndrome and a silent gene mutation carrier state

HISTORIQUE : Le syndrome de Brugada (SB) est un trouble electrocardiographique accompagne d'un bloc de branche droit et d'une surelevation du segment ST dans les derivations de VI a V3 aux electrocardiogrammes (ECG) de surface, et il peut provoquer une mort cardiaque subite. OBJECTIF : La presente etude vise a depister les mutations du gene SCN5A au sein d'une famille atteinte du SB et a caracteriser les consequences de la mutation sur la fonction du canal. RESULTATS : La mutation non sens heterozygote du gene SCN5A (W822X) a ete depistee chez le patient de reference. La mutation a ete confirmee chez le frere de 16 ans et le pere de 48 ans du patient, tous deux asymptomatiques. La mutation n'etait pas presente chez la soeur et la mere du patient de reference. L'ECG du patient de reference a revele un phenotype de l'EGC de type 2 du SB, qui s'est converti en phenotype de l'ECG de type 1 en presence de flecainide. L'ECG du frere du patient n'etait pas caracteristique du SB, mais un traitement a l'ajmaline a demasque un phenotype d'ECG de type 1. L'ECG du pere asymptomatique etait normal en debut d'etude et en presence d'ajmaline. Aucun courant de Na + ne pouvait etre mesure dans les cellules tsA201 transfectees avec des canaux mutants W822X. L'expression heterozygote a demontre une reduction de pres de 50 % de l'amplitude des courants Na + sans alteration importante des proprietes biophysiques, indiquant une perte des canaux Na + fonctionnels, de toute evidence sans activite negative dominante des canaux de type sauvage. CONCLUSIONS : L'haplo-insuffisance de la proteine Na v 1,5 est l'explication plausible du phenotype clinique du SB au sein de cette famille. Puisque la mutation heterozygote W822X provoque theoriquement l'expression des canaux a la moitie du taux normal, les auteurs postulent qu'un gene modificateur peut influencer ou sauver le phenotype chez les membres asymptomatiques de la famille.