Partialsynthesen von Cardenoliden und Cardenolid-Analogen. XI. Synthese von 3-(3β,14-Dihydroxy-5β,14β-androstan-17β-yl-methyl)but-2-en-4-olid, eines homologen 5β,14β-Cardenolids†

Partial Syntheses of Cardenolides and Cardenolide Analogues. XI. Synthesis of 3-(3β,14-Dihydroxy-5β,14β-androstan-17β-yl-methyl)but-2-en-4-olide, a Homologous 5β,14β-Cardenolide Wittig reaction of 3β,14-dihydroxy-5β,14β-androstane-17β-carboxaldehyde 4 with 2-carboxyl-1-ethoxycarbonyl-ethyl-triphenylphosphorane 11 followed by the reduction of the resulting half ester 5 and cyclization of the γ-hydroxy acid 6 yields the 3-alkylidenebutan-4-olide 8a which was isomerized to the 3-(steroidylmethyl)but-2-en-4-olide 9. Insertion of the methylene group between the steroidyl moiety and the but-2-en-4-olide ring strongly reduces the biological activity. Wegen der zentralen Bedeutung der relativen raumlichen Anordnung der 17β-standigen Seitenkette zum Steroidgerust fur die positiv inotrope Wirkung der Herzsteroide wurden in den vergangenen Jahren umfangreiche partialsynthetische Arbeiten zur Herstellung von Cardenoliden und Cardenolid-Analogen mit dem Ziel einer veranderten geometrischen Anordnung des 17β-standigen Lactonringes durchgefuhrt. Die Arbeiten konzentrierten sich vor allem auf die Einfuhrung von Substituenten mit dem Ziel einer veranderten konformationellen Anordnung des 17β-standigen Lactonringes [1-6] sowie auf eine veranderte Verknupfung des Butenolidringes in α-Position (Actodigin) [7, 8] oder γ-Position [9] (anstelle β-Position bei den naturlich vorkommenden Cardenoliden) mit der 17β-Position des Steroidgerustes. Die molekularbiologische Struktur-Wirkungsanalyse der bezeichneten Cardenolidderivate begunstigte den Schlus, das fur eine hohe Wirksamkeit der β-verknupfte, unsubstituierte But-2-en-4-olidring und die in den Cardenoliden vorliegende raumliche Beziehung zwischen Butenolid-Seitenkette und Steroidgerust erforderlich sind, durch die dann die komplementare Geometrie von Seitenketten-Bindungsschlucht und Steroid-Bindungstasche (Erkennungsmatrix) im Rezeptorenzym, der (Na,K)-aktivierten Adenosintriphosphat-Phosphohydrolase (Na,K-ATPase) des Herzmuskels [10, 11], definiert ist [12]. Fur die Analyse der Grenzen zwischen fixierter Geometrie und induzierter Anpassung der Erkennungsmatrix gewannen die homologen Cardenolide hervorragendes Interesse, bei denen die Lacton-Seitenkette uber eine Methylen- oder Methingruppe mit dem A/B-cis- und C/D-cis-konfigurierten Steroidgerust verknupft ist und dadurch Bezuglich Abstand und Winkel zum Steroidgerust stark von deren relativer Orientierung in den naturlich vorkommenden, hochwirksamen Cardenoliden abweicht. Das von Guntert et al. [13] synthetisierte 4′-[(3β-Hydroxy-androst-5-en-17β-yl)methyl]-2′(5′H)-furanon, ein “17β-homologes 3β-Hydroxy-card-5,22-dienolid”, ist fur die Beantwortung dieser Fragestellung nicht geeignet; wegen der trans-Verknupfung anstelle der fur eine Herzwirksamkeit zu fordernden cis-Verknupfung der Ringe C und D konnte nach dem erreichten Erkenntnisstand uber Struktur-Wirkungsbeziehungen [12, 14] eine fehlende Wirkung auf das Rezeptorenzym Na,K-ATPase und damit auf das insuffiziente Herz vorausgesagt werden.