Procédé de préparation de la (r ou s)-5-{1-azido-3-[6-méthoxy-5-(3-méthoxy-propoxy)-pyridin-3-ylméthyl]-4-méthyl-pentyl}-3-alkyl-dihydro-furan-2-one

L'invention porte sur des composes de la formule (E), dans laquelle R'3 represente isopropyle et R'4 represente alkyle en C1-C8 et dans laquelle l'atome de carbone auquel le radical R'3 est lie a une configuration soit (R) soit (S), preference etant donnee a la configuration (R), qui peuvent etre obtenus dans des rendements eleves A) par une addition stereoselective d'esters propioniques substitues par isopropyle sur le 6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridine-3-carbaldehyde pour donner des esters 2- {hydroxy-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]methyl}-3-methylbutanoique correspondants, conversion ulterieure du groupe OH en un groupe partant, et une elimination regioselective ulterieure pour donner les esters 2-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-meth-(E)-ylidene]-3-methylbutanoiques, en faisant suivre par 1) une hydrolyse pour donner l'acide 2-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)-pyridin-3-yl]meth-(E)-ylidene]-3-methylbutanoique correspondant, son hydrogenation enantioselective en l'acide 2-[6-methoxy-5-(3-methoxy-propoxy)pyridin-3-ylmethyl]-3-methylbutanoique chiral correspondant et sa reduction, ou 2) une hydrolyse en l'acide 2-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]meth-(E)-ylidene]-3-methylbutanoique correspondant, sa reduction en le 2-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]meth-(E)-ylidene]-3-methylbutan-1-ol correspondant et l'hydrogenation enantioselective de celui-ci, ou 3) une reduction en le 2-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-meth-(E)-ylidene]-3-methylbutan-1-ol et l'hydrogenation enantioselective de celui-ci, ou B) par un couplage de Sonogashira de la 5-bromo-2-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)pyridine, de la 5-iodo-2-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)pyridine ou de l'ester 6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-ylique de l'acide trifluoromethanesulfonique avec le 2-propyn-1-ol pour donner le 3-[6- methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]prop-2-yn-1-ol, en faisant suivre par l'addition d'un compose de R'3-Grignard pour donner le 2-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-meth-(E)-ylidene]-3-methylbutan-1-ol et l'hydrogenation enantioselective de celui-ci ; une substitution du 2-[6-methoxy-5-(3-methoxy-propoxy)-pyridin-3-ylmethyl]-3-methyl-butan-1-ol chiral provenant des voies A) ou B) pour donner la 5-(2-halomethyl-3-methyl-butyl)-2-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-pyridine, son couplage avec un amide d'acide (E)-(R)-5-halo-2-alkyl-pent-4-enoique, en faisant suivre par une halogenation, une hydroxylation, une lactonisation et une azidation.