Histamin-H1-Rezeptoragonisten vom Suprahistaprodifen- und 2-Phenylhistamin-Typ und 2-substituierte Imidazolylpropan-Derivate als Liganden für H1/H2/H3/H4-Rezeptoren. Neue Synthesestrategien und pharmakologische Testung
2007
In Anlehnung an die Leitstruktur Suprahistaprodifen, einem Hybridmolekul aus Histaprodifen und Histamin, wurden Histaprodifen-Derivate mit Thiazolylalkyl-, Phenylthiazolylalkyl-, Benzothiazolylalkyl-, Indolylalkyl-, 5-Methoxyindolylalkyl-, Benzimidazolylalkyl-, Triazolylalkyl- und Benzotriazolylalkyl-Substitution in N(alpha)-Position dargestellt.
Die Synthese der N(alpha)-substituierten Histaprodifene erfolgte durch reduktive Aminierung, ausgehend von Histaprodifen und dem korrespondierenden heterozyklisch substituierten Alkanal oder durch Reaktion des Histaprodifen-analogen Acetaldehydes mit dem entsprechenden heterozyklischen Alkylamin und anschliesender Reduktion mit Natriumborhydrid.
Bei fast allen neu dargestellten Verbindungen handelt es sich um Partialagonisten am Histamin-H1-Rezeptor mit relativen Potenzen von bis zu 1900% (relativ zu Histamin am Meerschweinchen(MS)-Ileum-Modell). Die potentesten Verbindungen verfugen uber einen Alkyl-Spacer von zwei bzw. vier CH2-Einheiten zwischen Heterozyklus und N(alpha)-Atom.
Zum ersten Mal konnten chirale Histamin-H1-Rezeptoragonisten vom Phenylhistamin-Typ dargestellt werden, die eine enantioselektive Aktivitat am H1-Rezeptor aufweisen. Es handelt sich um Chimare aus den klassischen meta-substituierten 2-Phenylhistaminen und dem Histamin-H3-Rezeptoragonisten (R)-alpha-Methylhistamin. Ausgehend von den entsprechenden 2-Phenylimidazolen wurden die chiralen Seitenketten mittels Lithiierung und Umsetzung mit enantiomerenreinen Propylenoxid und nachfolgender Derivatisierung eingefuhrt. Die Verbindungen zeigten partialagonistische oder volle agonistische Aktivitat am H1-Rezeptor und Wirkstarken von bis zu 40 % des Histamins in Abhangigkeit vom meta-Substitutionsmuster der Phenyl-Partialstruktur. Die relative Potenz stieg in der Reihenfolge der meta-Substitution CH3 < H < OH < OCH3 < F ≈ CF3, und bei den Eutomeren handelt es sich ausschlieslich um die (S)-konfigurierten Verbindungen.
Zusatzlich wurde der Einflus einer N(alpha)-Substitution bei meta-substituierten 2-Phenylhistaminen untersucht. Es wurden Derivate mit N-Methyl- und, in Analogie zu Suprahistaprodifen, N-Imidazolylethyl-Substitution sowie dimere Phenylhistamine dargestellt und pharmakologisch charakterisiert. Bei den N-methylierten Verbindungen konnte nur bei der meta-Methoxy-substituierten Verbindung ein Wirkungszuwachs erzielt werden. Bis auf eine Ausnahme zeigten die Imidazolylethyl-gekoppelten Phenylhistamine reduzierte Histamin-H1-Rezeptoraktivitat. Nur das meta-Trifluormethyl-substituierte Derivat ubertraf mit 178 % relativer Potenz am MS-H1-Rezeptor den naturlichen Liganden Histamin. Alle Imidazolylethyl-gekoppelten Verbindungen zeigten einen moderaten H2-agonistischen Effekt, der sich im Bereich von 10 % Histaminstarke bewegte. Die dimeren Phenylhistamine verhielten sich, bis auf das Trifluormethyl-substituierte Derivat, das sich als Partialagonist herausstellte, wie kompetitive Antagonisten am MS-Ileum-Modell.
Im Folgenden wurde auch der Einflus einer Substitution in Position 2 des Imidazolringes bei Acylguanidinen und Imidazolylpropanoxyacetophenonen untersucht.
Acylguanidine gehoren zur grosen Familie der H2-Rezeptoragonisten. Ein Vertreter aus dieser Substanzgruppe zeigte partialagonistische Aktivitat am humanen H1-Rezeptor im humanen H1-Rezeptor-GTPase-Assay. Durch die Einfuhrung einer singularen Methylgruppe in Position 2 des Imidazolkerns konnte die Aktivitat am humanen H1-Rezeptor jedoch nicht gesteigert werden. Man erhielt Verbindungen mit geringerer H2-agonistischer und H3-antagonistischer Aktivitat im Vergleich zu den unsubstituierten Ausgangssubstanzen. Zwei Verbindungen zeigten deutliche partialagonistische Aktivitat am Modell des humanen H4-Rezeptors.
Ahnlich verhielt es sich mit Wirkstoffen aus der Imidazolylpropanoxyacetophenon-Gruppe, bei denen es sich um klassische Histamin-H3-Rezeptorantagonisten handelt. Einige dieser Verbindungen weisen einen geringen partialagonistischen Effekt am MS-H1-Rezeptor auf. Dieser Effekt wurde durch die vielfaltigen Modifikationen in Position 2 des Imidazols eliminiert. Auch die H3-antagonistische Aktivitat konnte durch voluminose Substitution des Imidazols ausgeschaltet werden. Allein die Methylierung fuhrte zu einer Reaktivierung des H3-antagonistischen Effekts und generierte Verbindungen, die durchschnittlich eine um den Faktor 10 geringere Wirksamkeit am H3-Rezeptor aufweisen als ihre am Imidazol unsubstituierten Leitverbindungen. Auch andere Strukturveranderungen, wie Modifikationen der Spacerlange und des Substitutionsmusters der Acetophenon-Partialstruktur, erwiesen sich als nachteilig.
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