La frataxine, protéine déficiente dans l’ataxie de Friedreich : comprendre sa maturation, sa fonction et les conséquences physiopathologiques de son déficit

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie genetique recessive neurodegenerative due a la perte de fonction d’une proteine mitochondriale, la frataxine (FXN). La mutation majoritaire est une expansion trinucleotidique GAA dans le premier intron du gene de la frataxine (FXN), a l’origine d’une diminution severe de la transcription. La fonction exacte de la FXN n’a pas ete elucidee, mais son absence cause un deficit des enzymes a noyau Fe-S, une accumulation mitochondriale de fer et une sensibilite au stress oxydant. (1) La FXN est synthetisee sous forme d’un precurseur qui sera importe dans la mitochondrie. Sa maturation implique deux clivages. J’ai pu demontrer par spectrometrie de masse (SM) que le site final de maturation se situe entre les acides amines 80 et 81. (2) Nous avons identifie chez un patient, une mutation R26G dans l’adressage mitochondrial de la FXN perturbant l’import dans la mitochondrie. (3) J’ai participe au developpement de modeles cellulaires reproduisant les caracteristiques biochimiques de l’AF. Ces modeles sont bases sur l’expression de formes mutees de FXN humaine (G130V et I154F) dans des fibroblastes murins ou le gene FXN a ete inactive. (4) Par des etudes d’interactions combinees a la SM, nous avons determine que les interacteurs de la FXN sont ISCU, NFS1 et ISD11, impliques dans la biosynthese des centres Fe-S. Par co-purification des quatre proteines, nous avons isole un complexe FXN/ISCU/NFS1/ISD11. Par une approche in vivo avec des cellules en culture, nous avons montre que la destabilisation specifique du complexe induisait un phenotype tres severe. Ces donnees demontrent le role crucial de la FXN dans l’assemblage des centres Fe-S.