FW-04-806对HER2阳性胃癌细胞的抗肿瘤活性及其机制研究

目的：研究大环双内酯类化合物FW-04-806对HER2阳性胃癌细胞的抗肿瘤活性及其机制，探讨其与拉帕替尼的联合作用。方法 MTT法检测FW-04-806对HER2阳性胃癌细胞增殖抑制作用；结晶紫染色法检测集落形成抑制能力；流式细胞术检测细胞蛋白表达、凋亡诱导和周期阻滞；免疫共沉淀法检测蛋白间相互作用；免疫组化法观察蛋白的表达变化；免疫印迹法检测细胞增殖和凋亡通路相关蛋白的表达；体内异种移植瘤模型检测抑瘤效果。结果 FW-04-806明显抑制HER2阳性胃癌细胞 NCI-N87、OE19的增殖和集落形成能力，半数抑制率（ IC50）分别为（24．17±0．02）、（29．61±0．03）μmol·L-1；剂量依赖性诱导阻滞细胞于G2-M期，并增加凋亡比例；200 mg·kg-1实验组对OE19瘤块的抑瘤率为48．0%（ P〈0．01）；诱使 Hsp90/CDC37复合物解离；降解HER2、Akt蛋白；抑制HER2、Akt和ERK的磷酸化，增加cleaved caspase-3、cleaved parp的表达；FW-04-806与拉帕替尼体外联用对NCI-N87胃癌细胞具有协同作用，能抑制增殖，提高凋亡比例。结论 FW-04-806对HER2阳性胃癌细胞具有良好的体内、外抗肿瘤活性；与拉帕替尼联合具有协同作用。