Les protéines tyrosine kinases dans les syndromes myéloprolifératifs

Ces dernieres annees, des avancees majeures ont permis une meilleure comprehension des mecanismes moleculaires impliques dans la leucemogenese. Ceci est particulierement vrai en ce qui concerne la caracterisation d'alterations ciblant des proteines tyrosine kinases dans les hemopathies. Ces progres ont conduit au developpement de petites molecules qui inhibent specifiquement la kinase anormalement activee. La premier exemple de therapie ciblee est celui de l'imatinib qui inhibe l'activite kinase de la proteine de fusion BCR-ABL issue de la translocation reciproque t(9;22)(q34;q11) retrouvee dans 90% des patients atteints de leucemie myeloide chronique Ph1 positive (LMC). Dans les autres syndromes myeloproliferatifs qui sont Ph1 negatifs, les alterations moleculaires sont rares et le diagnostic base sur des criteres clinicobiologiques reste difficile en l'absence d'anomalie moleculaire. Toutefois, la caracterisation moleculaire de translocations reciproques dans les SMP Ph1 negatifs impliquant des tyrosine kinases ainsi que la decouverte recente de la mutation de JAK2V617F dans une grande majorite des SMP Ph1 negatifs renforcent l'idee que ces kinases sont des cibles importantes dans cette pathologie. Nous nous sommes interesses a la caracterisation moleculaire de deux translocations affectant la region chromosomique 8p dans le sous groupe de syndromes myeloproliferatifs dits " inclassables " par les criteres clinico-biologiques definis par l'OMS. Ces translocations impliquent les genes des tyrosine kinases FGFR1 et JAK2 en 8p11 et en 9p24, respectivement. Une troisieme translocation associee a un SMP avec hypereosinophilie a ete caracterisee, mettant en jeu d'autres genes que des tyrosine kinases. Il est important de caracteriser les genes impliques dans ces translocations afin de comprendre le role de leur proteine de fusion dans les mecanismes de leucemogenese associes au phenotype particulier de la maladie. La mise en evidence de ces genes dans les translocations permet d'individualiser de nouvelles entites moleculaires au sein des syndromes myeloproliferatifs et nous conduit progressivement d'une classification semi-moleculaire vers une classification moleculaire centree sur les proteines tyrosine kinases. Bien sur, cette classification moleculaire prend toute son importance dans le concept de therapie ciblee