Механизмы резистентности гастроинтестинальных стромальных опухолей к иматинибу

В обзоре описаны современные представления о механизмах развития первичной и вторичной (приобретенной) резистентности гастроинтестинальных стромальных опухолей к таргетному препарату «Иматиниб». Гастроинтестинальные стромальные опухоли представляют собой мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта, которые берут начало от интерстициальных клеток Кахала (Каяля) или их плюрипотентных клеток-предшественников. До 85 % гастроинтестинальных стромальных опухолей имеют мутации в гене KIT, приводящие к лиганд-независимой активации этой тирозинкиназы. Иматиниб является ингибитором KIT-тирозинкиназы, которая в 70-85 % случаев гиперэкспрессирована на мембране клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей. Несмотря на высокую эффективность применения иматиниба у больных с гастроинтестинальной стромальной опухолью, до 15 % пациентов не отвечают на данную терапию, а более чем у 50 % пациентов после проведения таргетной терапии иматинибом в течения 2-х лет развивается устойчивость к данному препарату. Механизмы развития первичной резистентности обусловлены в основном мутационным статусом генов KIT, PDGFRA и, реже, мутациями в генах SDH, NF1, BRAF, PI3K3CA, CBL и KRAS. Механизмы формирования вторичной резистентности опухолевых клеток к иматинибу могут быть обусловлены не только появлением вторичных мутаций в генах KIT и PDGFRA, но и потерей экспрессии KIT, сочетающейся с гиперэкспрессией рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ (MET, AXL, FGFR2α, FAK и др.). Также альтернативные механизмы вторичной резистентности могут быть связаны с мутациями гена BRAF.