Comparison of the intestinal permeation enhancers, SNAC and C₁₀, for oral peptides : biophysical, in vitro and ex vivo studies

Le caprate de sodium (C₁₀) et le salcaprozate de sodium (SNAC) sont des promoteurs d’absorption (PE) inclus comme composants cles dans les formulations developpees pour la delivrance orale de peptides. Plus de 20 essais cliniques realises chez l’Homme ont evalues ces formes pharmaceutiques comprenant en quantite majoritaire SNAC ou C₁₀. Cependant, plusieurs proprietes de ces promoteurs font encore debats et sont explorees et comparees dans cette these, notamment : (i) leurs interactions avec la molecule active, (ii) leur cytotoxicite, (iii) leur capacite d'amelioration de la permeabilite intestinale et (iv) l'impact sur le mucus intestinal. Les interactions biophysiques entre SNAC ou C₁₀ et l’exenatide se revelent etre de nature similaires, faibles et impactees par l’organisation supramoleculaire individuelle des PEs. Les tests de cytotoxicites combines au l’High Content Analysis revelent que SNAC et C₁₀ fluidifient initialement la membrane plasmique des cellules Caco-2. Ils perturbent ensuite l’homeostasie cellulaire generale mais de facon differente. Dans les etudes de permeabilite, le SNAC differe du C₁₀ car il n’ameliore pas le passage du marqueur FD4 au travers des monocouches de Caco-2. Pour les deux PE, l’augmentation de la permeabilite de marqueurs paracellulaires est confirmee au travers de tissus intestinaux isoles de rat (colon, jejunum) et de sacs intestinaux non inverses. Seul le SNAC augmente cette permeabilite au travers du tissu gastrique de rat. Des mesures de rheologie indiquent que la structure gelifiee du mucus intestinal de porc est preservee au contact des PEs. En conclusion, cette these revele de nombreuses similarites entre SNAC et C₁₀ avec de subtiles differences. C₁₀ demontre une puissance legerement superieure au SNAC mais ils obtiennent une efficacite et un profil cytotoxique similaire.