PO32 L’activation du récepteur nucléaire FXR module la capacité des cellules L entéroendocrines à sécréter GLP-1

Objectif Plus que des detergents, les acides biliaires (AB) sont des molecules de signalisation. Leur fixation au recepteur membranaire TGR5 des cellules L enteroendocrines induit la secretion de Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1), une incretine potentialisant la secretion postprandiale d'insuline. Ils activent aussi le recepteur nucleaire Farnesoid X Receptor (FXR), surtout exprime dans les hepatocytes et les enterocytes, et controlent l'homeostasie energetique. La presence de FXR dans la cellule L et son role dans la production de GLP-1 ne sont pas documentes. Materiels et methodes Les cellules L murines GLUTag, exprimant ou non FXR, des souris C57Bl6-J et des explants intestinaux humains sont traitees avec le GW4064, agoniste synthetique de FXR. L'impact de la deficience en FXR est evalue chez des souris Knock-Out FXR. Des souris ob/ob exprimant ou non FXR sont traitees par un sequestrant d'AB (Colesevelam). Des qPCRs, des western- blots, des immunohistochimies et des mesures de GLP-1 par ELISA sont realises. Resultats FXR est bien exprime dans les cellules L. Son activation in vitro et in vivo par le GW4064 diminue l'expression du Proglucagon. Parallelement a la down-regulation des genes codant les enzymes de la glycolyse, le GW4064 diminue la production d'ATP par les GLUTag et la secretion de GLP-1 en reponse au glucose. Les souris KO-FXR expriment plus de Proglucagon dans l'intestin et secretent plus de GLP-1 apres bolus glucose que les souris WT. Dans un contexte d'obesite, le Colesevelam augmente le Proglucagon de maniere FXR-dependante. Conclusion L'activation de FXR dans les cellules L a un effet deletere dans la secretion de GLP-1 en reponse au glucose. Chez la souris, le Colesevelam en piegeant les ligands de FXR dans le lumen intestinal augmente l'expression FXR-dependante du Proglucagon. Ces resultats permettent de decrire un nouveau mecanisme par lequel les sequestrants d'AB exerceraient leurs effets benefiques sur le metabolisme glucidique.