Une étape de maturation terminale des granules cytotoxiques est nécessaire à l'excrétion de leur contenu lytique

> La cytotoxicite est l’ensemble des mecanismes qui permettent aux lymphocytes T CD8+ (CTL) et aux cellules natural killer (NK) d’eliminer une cellule tumorale ou infectee par un virus. Les cellules cytotoxiques exercent cette activite en utilisant la secretion polarisee de granules cytotoxiques contenant des effecteurs lytiques tels que la perforine et les granzymes [1, 2]. De tels granules sont decrits comme ayant une dualite fonctionnelle, arborant a la fois des caracteristiques de lysosomes (faible pH, presence de marqueurs lysosomiaux comme lamp1, lamp2 et CD63) et d’organites de secretion pour les effecteurs lytiques [3]. Apres reconnaissance par un recepteur specifique d’un antigene presente par une cellule cible, les cellules cytotoxiques reorganisent leur cytosquelette et leur centre organisateur de microtubules (MTOC) vers la zone de contact avec la cellule cible, autour d’une structure macromoleculaire denommee synapse immunologique (SI). Les granules cytotoxiques sont alors transportes le long des microtubules, s’accumulent autour du MTOC qui, en contactant la membrane plasmique, permet a ces derniers d’atteindre le site de secretion au niveau de la SI. Au point de contact, les granules cytotoxiques s’arriment au niveau de la membrane plasmique avec laquelle ils fusionnent et ils liberent leur contenu dans une fente formee transitoirement entre les deux cellules. Les effecteurs lytiques penetrent alors dans la cellule cible et induisent sa mort par apoptose [4]. Des etudes precedentes, qui s’appuyaient sur l’identification des causes moleculaires responsables de pathologies hyper-immunes, nous avaient permis de caracteriser deux proteines indispensables a la secretion du contenu des granules cytotoxiques, Rab27a et hMunc13-4. Rab27a est une petite GTPase supposee intervenir au niveau du transport terminal ou de l’arrimage des granules cytotoxiques a la membrane plasmique. hMunc13-4 joue un role de facteur d’amorcage de la fusion membranaire des granules arrimes en les rendant competents pour l’etape de fusion avec la membrane plasmique, au niveau de la SI [5-8].