Aspectos metodológicos y estadísticos en el diseño secuencial de ensayos clínicos

Introduccion: Se propuso la elaboracion del diseno estadistico para un ensayo clinico en el que se comparaba AAS con triflusal en la profilaxis secundaria en los 35 dias post-infarto agudo de miocardio (IAM) -Triflusal en el Infarto de Miocardio (TIM)-. Con un diseno clasico se requeria un tamano muestral (N) de 4000 pacientes para detectar una diferencia de 2,5% con proteccion frente a los errores estadisticos de tipo I y II de 0,05 y 0,2 respectivamente. Se realiza una revision de distintos disenos aplicables al estudio TIM. Objetivos: Principales: Busqueda de un diseno teorico alternativo al diseno clasico. Comprobacion del diseno mediante simulaciones. Realizacion del diseno, monitorizacion y analisis del estudio. Secundarios: Revision de metodos alternativos a los disenos clasicos. Estudio del ahorro en tamano muestral de los metodos secuenciales. Material y Metodo: Se realizo una primera seleccion de alternativas al diseno clasico en base a la posibilidad de finalizacion prematura bajo la hipotesis nula con los metodos desarrollados en el momento del diseno. Se simularon 10000 estudios para cada diseno y para distintas diferencias entre tratamientos con fortran 90. La precision fue de 0,98% y de 0,78% para la estimacion de los errores I (alfa=0,05) y II (beta=0,2) respectivamente. El ahorro en tamano muestral fue estudiado con los percentiles 50 y 90 -P50(t) y P90(t)- de N y con el numero de estudios que finalizaron con N respecto a un diseno clasico. Finalmente se implemento en el estudio TIM el modelo razon de probabilidades secuencial (RPST) truncando la region de continuacion a 5305 pacientes. La primera inspeccion se programo tras 1000 inclusiones y las sucesivas cada 250, supeditadas a calendario de reuniones. Para el analisis de la variable principal se uso el estimador por maxima verosimilitud no sesgado con su intervalo de confianza (IC) al 95%, y las variables secundarias se ajustaron dada su correlacion con la variable principal. Resultados: Algunos de los metodos secuenciales basados en limites continuos (MLC) se mostraron como las mejores alternativas al diseno clasico, (RPST, RPST truncado y triangular), con un ahorro -P50(t)- teorico de N de alrededor del 40%. Durante la fase de monitorizacion y de revision tras finalizacion del estudio TIM, se realizaron cambios en la poblacion de pacientes incluidos en la poblacion de eficacia que no afectaron a la finalizacion del estudio. Los modelos basados en limites continuos estudiados, asi como los metodos basados en la funcion de gasto de alfa, mostraron un identico comportamiento en cuanto al criterio de finalizacion. La correccion en la reduccion del riesgo mediante el estimador no sesgado evito el sesgo entre un 2,5% y 11% para las variables principal y secundarias. La revision despues de la finalizacion y previa al analisis estadistico no produjo cambios sustanciales en los resultados (-0,3% en reduccion de riesgo). Conclusiones: Los MLC fueron la mejor alternativa al diseno clasico y presentaron un comportamiento de acuerdo a las especificaciones teoricas. La implementacion del modelo RPST truncando a 5305 inclusiones permitio finalizar el estudio con un ahorro del 43%.