Iron chelators of the pyridoxal isonicotinoyl hydrazone class. Relationship of the lipophilicity of the apochelator to its ability to mobilize iron from reticulocytes in vitro: reappraisal of reported partition coefficients

On a determine experimentalement les coefficients de partage, P, n-octanol-eau du pyridoxal isonicotinoyl hydrazone et de 34 analogues. On a demontre que les coefficients de partage calcules pour ces composes, et rapportes par Ponka et al. (P. Ponka, D.R. Richardson, J.T. Edward et F.L. Chubb. Can. J. Physiol. Pharmacol. 72: 659-666. 1994) et Richardson et al. (D.R. Richardson, E.H. Tran et P. Ponka. Blood, 86: 4295-4306. 1995), sont d'un ordre de grandeur 2-3 trop faibles. Les calculs effectues en utilisant la methode additive de Rekker ont ete inexacts, parce que les molecules ont au moins deux sites lipophiles situes a proximite l'un de l'autre. L'emploi de modeles additifs plus recents (CLOGP, KOWWIN, ACD/LogP) a aussi donne des resultats insatisfaisants. La seule methode fiable a ete la methode semi-empirique de Hansch qui consiste a determiner experimentalement le coefficient de partage d'au moins un element representatif de chaque serie de composes de structure voisine. Dans le present article, la determination du log P avec trois elements nous a permis de calculer avec une bonne precision les coefficients de partage des 32 autres composes. Ces resultats montrent que les apochelateurs presentent une activite maximale en liberant le 59 Fe des reticulocytes lorsqu'ils ont un log P 2,8 (P = 630) et non pas un log P = 0 (P = 1) tel qu'indique par Ponka et al.