Évaluation des profils génotypiques associés à la sensibilité du VIH-1 à l’ibalizumab

Introduction Ibalizumab (IBA) cible le domaine 2 du recepteur CD4. Il est indique, associe a d’autres ARV dans le traitement des adultes infectes par le VIH-1 multiresistant chez lesquels il est autrement impossible de construire un regime antiviral suppressif. Une diminution de sensibilite a l’IBA a ete observee lors de la perte de sites potentiels de N-glycosylation (PNGS) dans la boucle V5 de la gp120. Nous avons etudie l’impact des changements dans V5 et ailleurs dans la gp160 sur la reduction de sensibilite a l’IBA lors d’echecs therapeutiques. Materiels et methodes L’activite antivirale (pourcentage maximal d’inhibition : MPI) a ete evaluee sur des isolats a Baseline (BL) des participants aux essais de phase 2b TMB-202 (n = 105) et de phase 3 TMB-301 (n = 38). Des analyses genotypiques et phenotypiques de la gp160 ont ete menees sur 45 echantillons apparies, collectes a BL et apres echec therapeutique. Les isolats viraux ont ete evalues afin de predire les PNGS contenus dans V5. La sequence de la gp160 a egalement ete evaluee sur les echantillons apparies afin d’etudier la contribution potentielle a la resistance a l’IBA des variations hors de la boucle V5. Resultats La sensibilite a BL a l’IBA etait equivalente (Mediane de MPI = 97%) dans les 2 etudes. La quasi-totalite des boucles V5 contenait 1 ou 2 PNGS. Les virus lors de l’echec avaient un MPI a l’IBA reduit par rapport a BL, mais sont restes partiellement sensibles a l’IBA (mediane de MPI = 63 %). Une sensibilite reduite a l’IBA apres echec a ete associee a une reduction du nombre de PNGS dans V5 par rapport a BL, mais pas dans d’autres regions de la gp160. Pour les virus avec 2 PNGS dans la boucle V5 a BL, un MPI a l’IBA reduit lors de l’echec etait associe a une perte de PNGS proche de l’extremite N-ter de V5. Pour les virus avec 1 PNGS dans V5, une reduction de MPI etait associee a la perte du PNGS. De plus, 36 changements d’AA a 23 positions differentes dans la gp160 ont ete evalues sur les virus lors de l’echec et n’etaient pas associes a une reduction de MPI a l’IBA. Conclusion La sensibilite initiale du VIH-1 a l’IBA indique une sensibilite diminuee preexistante rare. Conformement aux donnees publiees, les resultats issus de 2 essais cliniques ont montre que la perte de PNGS dans V5, en particulier proches de l’extremite N-ter, etait le principal determinant genetique d’une sensibilite reduite a l’IBA. Aucun autre changement genotypique de la gp160 en dehors de la boucle V5 n’a ete associe a une reduction de sensibilite a l’IBA. Les MPI trouves indiquent une activite residuelle de l’IBA sur les virus apres echec. Des etudes anterieures ont montre que : un MPI d’IBA plus eleve est associe a un PNGS situe plus pres de l’extremite N-ter de V5 ; des virus VIH-1 avec seulement 1 PNGS dans V5 peuvent presenter une sensibilite totale ou partielle a l’IBA. Ces donnees serviront a la prise de decision dans l’identification des ARV actifs pour construire un traitement suppressif pour les patients aux options limitees.