Rôle de la poly(ADP-ribose) polymérase dans la neurodégénérescence et de ses inhibiteurs en tant qu'agents neuroprotecteurs potentiels

La poly(adp-ribos) polymerase (parp) est une proteine nucleaire qui utilise la nad+ comme substrat. Pleinement activee par les coupures de l'adn, elle peut provoquer la mort cellulaire, par privation d'energie. Les mecanismes sous-jacents a la neurodegenerescence ne sont pas totalement compris et pourraient inclure l'activation de la parp. Resultats : la presence de parp et de son arnm dans les populations neuronales selectivement vulnerables aux atteintes du cerveau, suggere son implication dans la neurodegenerescence. Soumises a une concentration toxique de glutamate (glu) les cellules granulaires du cervelet in vitro ont montre une activation rapide de la parp. Des inhibiteurs de la parp ont prevenu la mort des neurones dans une proportion de 60 a 100%. L'afflux de ca#2#+ dans les cellules, provoque par le glu n'a pas ete modifie par la benzamide. Les traitements avec 5 inhibiteurs de la parp, dont la benzamide, ont empeche les depletions de dopamine striatale et de noradrenaline corticale, provoquees par la mptp chez la souris c57bi/6n, 7 jours apres le traitement. La benzamide, est presente, a basses concentrations millimolaires, dans le striatum 30 et 120 minutes apres une unique injection i. P. Chez les animaux naifs, les inhibiteurs de la parp n'ont pas, d'eux-memes, modifie les niveaux de metabolites de la dopamine a 7 jours apres l'injection du produit, la benzamide et ses derives amines ne montrent pas d'effet sur le metabolisme de la dopamine. L'administration de benzamide, a attenue partiellement les depletions de dopamine induites par methamphetamine (meth) chez la souris c57bi/6n. La benzamide n'a pas fait baisser la temperature corporelle. Ces resultats indiquent un role de la parp dans les neurotoxicites du glu, de la mptp de la meth. Et une activite neuroprotectrice de ses inhibiteurs dans differents modeles de neurodegenerescence, permettant d'envisager une nouvelle cible pour la decouverte de medicaments potentiels pour le traitement des maladies neurodegeneratives.