Modélisation de molécules organiques hétérocycliques biologiquement actives par des méthodes QSAR/QSPR. Recherche de nouveaux médicaments

L'experience est un moyen direct pour obtenir des donnees de l’activite/propriete des composes organiques. Une telle experience peut etre deficiente en termes d'exigence de grands organismes experimentaux, coute beaucoup d'argent et prenant beaucoup de temps, en plus de la difference entre les valeurs mesurees par differents chercheurs selon les conditions experimentales. Par consequent, il serait impossible que l’experience fournisse les valeurs des activites de tous les composes organiques. Il est donc crucial d'utiliser des methodes theoriques pour compenser les inconvenients de l'experience et pour predire les donnees (activites ou proprietes) exactes des composes. Le developpement significatif de l'informatique ainsi que des etudes theoriques de la chimie quantique permettent aux chercheurs d'obtenir des parametres physicochimiques et quantiques plus precis des composes en un temps plus court. Les parametres structuraux ainsi que l'introduction de la relation quantitative structure-activite (ou propriete) RQSA/RQSP peuvent augmenter l'interpretation et predire l'activite/propriete pour de nouveaux composes organiques. Ceci est utilise pour examiner la relation entre des descripteurs moleculaires d'un ensemble de composes et leurs activites biologiques ou propriete physicochimique. Dans ce travail, l'auteur se concentrera sur l’etude de « l'activite antileishmanienne », « la propriete d’association des medicaments avec l’ADN », « l'activite anticancereuse », et « l'activite antagoniste vis-a-vis du recepteur NMDA » pour certains derives organiques heterocycliques, tels que l'acridine, l'isatine et la dizocilpine (MK801). Les calculs de la chimique quantique en utilisant la theorie de la fonctionnelle de la densite DFT avec la fonctionnelle hybride de Becke a trois parametres en combinaison avec l’energie d’echange de Becke B3 et de l’energie de correlation de Lee-Young-Parr LYP ont ete effectues pour calculer les parametres electroniques et quantiques des composes etudies. Divers descripteurs moleculaires sont calcules avec les logiciels Gaussian, ChemSketch, Marvin Sketch et ChemOffice. L’ensemble de donnees sont soumis a des etudes statistiques : l'analyse en composantes principales ACP, la regression lineaire multiple RLM, la regression non lineaire multiple RNLM, la regression par les moindres carres partiels PLS et les reseaux de neurones artificiels RNA. Les modeles obtenus, lineaires et non lineaires, ont ete valides selon les cinq principes etablis par l'organisation de cooperation et de developpement economiques (OCDE). Le domaine d'applicabilite des modeles est etudie a l'aide du diagramme de William pour detecter les composes extremes. Pour appliquer les modeles developpes avec succes en vue de predire des acticites/proprietes de nouveaux composes, des validations rigoureuses ont ete utilisees. Les effets des differents descripteurs sur les activites/proprietes sont decrits et utilises pour examiner et proposer de nouveaux composes avec des valeurs d’effet (activite ou propriete) plus importantes.