Intoxication par tolpérisone : éléments analytiques et mécanisme toxiques

Introduction Le chlorhydrate de tolperisone [CAS 728-88-1] est un myorelaxant d’action centrale autorise dans certains pays d’Europe, mais pas en France. De structure chimique proche de la lidocaine (M : 245,4 g.mol −1 , logP : 3,65), ce medicament bloqueur des canaux sodiques et calciques voltage-dependants est indique dans le traitement de la spasticite et de l’hypertonie musculaire squelettique. Nous rapportons le cas d’une intoxication grave documentee analytiquement. Materiel et methodes Documentation clinique et paraclinique. Bibliographie. Resultats Une jeune fille de 14 ans, 65 kg, sans antecedent ni traitement medical connu, a ingere volontairement 14 comprimes de Mydocalm ® (chlorhydrate de tolperisone) doses a 150 mg, soit au total une dose supposee ingeree de 2100 mg, 32,3 mg.kg −1 , sans co-exposition. L’apparition precoce d’une somnolence a motive une consultation au service d’accueil des urgences. A l’arrivee (h2) le score de Glasgow etait de 12/15 (Y3 V4 M5), la saturation arterielle en oxygene etait de 100 % en air ambiant, la frequence cardiaque de 152 bpm et la pression arterielle de 154/82 mmHg. L’ECG montrait un espace QRS fin (68 ms) et QTc normal (316 ms). La patiente avait une hypokaliemie moderee a 2,90 mEq.L −1 . Le rapport benefice-risque d’une administration de charbon active a ete juge defavorable, une surveillance clinique avec un monitorage des parametres vitaux et ECG a ete instauree apres la pose d’une voie veineuse peripherique. A H2, une crise convulsive tonico-clonique generalisee isolee avec perte d’urines a ete observee, suivie d’une phase de tachycardie sinusale reguliere, postcritique. A H4, sont survenus 3 episodes de vomissements ; le trace de l’ECG est reste inchange au cours de la prise en charge. L’evolution a ete favorable a j1 apres controle de la recharge potassique (kaliemie de sortie a 4,4 meq.L −1 ) et l’administration par voie parenterale d’une dose de benzodiazepines anticonvulsivantes. La tolperisone a ete quantifiee sur des prelevements conservatoires effectues a H8 en chromatographie avec extraction en ligne couplee a un spectrometre de masse en tandem. L’analyse des matrices sanguines et urinaires ont permis de retrouver des concentrations respectives de 1,94 mg.L −1  et 0,20 mg.L −1 . Discussion et conclusion La cinetique de la tolperisone est rapide (Tmax : 0,9 ± 0,3 h a dose therapeutique), sa biodisponibilite faible (22,3 ± 6 %), le volume de distribution a 5 L.kg −1 . Le metabolisme est essentiellement realise par le CYP 2D6 (accessoirement 2C19, 2B6 et 1A2). L’hydroxymethyl-tolperisone est le principal des 11 metabolites caracterises. L’action pharmacologique de la tolperisone cible le tronc cerebral et la moelle epiniere, les mecanismes connus comportent l’inhibition des canaux sodiques et calciques voltage-dependants responsable d’un effet stabilisant de membrane (ESM), et l’inhibition des recepteurs alpha-adrenergiques vasculaires. Les risques principaux sont neurologiques (convulsions precoces, depression dose-dependante du systeme nerveux central, automatisme ventilatoire compris) et cardiovasculaire (hypo- ou hypertension, tachycardie sinusale precoce, troubles de la conduction : notamment intraventriculaire [allongement du segment QTc et de la duree des complexes QRS]). La gravite depend surtout des consequences de l’ESM. La variabilite inter-individuelle est grande, que ce soit en termes de relation dose ingeree/effet ou en termes de relation doses/concentrations (chez l’adulte : absence de symptome rapportee jusqu’a 4500 mg, effets mineurs a 900 mg, moderes possibles des 500 mg, convulsions documentees des 1500 mg, coma des 3700 mg ; concentration plasmatique : 0,064 mg.L −1  a 0,785 mg.L −1  apres une prise orale de 150 mg). La plus petite concentration sanguine letale publiee a ce jour est de 7 mg.L −1 . La gravite du cas rapporte ici est coherente avec les elements de relation dose–effet et analytiques connus, meme si seul le versant neurologique de l’ESM a ete observe.