Mecanismes de resistance a l'adriamycine dans des cellules malignes humaines cultivees in vitro

L'adriamycine (adr), antibiotique de la classe des anthracyclines, entre dans la majorite des protocoles de chimiotherapie. L'echec majeur des traitements antitumoraux par l'adr est du a l'apparition de cellules resistantes. Les modalites d'administration permettant un controle optimal de la croissance tumorale, tout en prevenant l'emergence de cellules resistantes ne sont pas toujours determinees. Dans ce cadre, notre objectif a ete de preciser l'influence du temps de contact de l'adr sur sa cytotoxicite a long terme (plusieurs mois), en relation avec l'emergence de cellules resistantes. Les experiences ont ete menees dans la lignee a549 (derivee d'un adenocarcinome pulmonaire humain) maintenue selon un modele original de culture cellulaire differenciante en trois dimensions. Nous avons montre que pour une meme concentration d'adr, une application continue de 24 h avec le medicament est a long terme moins cytotoxique qu'une application de 1 h ou qu'une application fractionnee de 4 fois 6 h. Ce phenomene inattendu s'explique ainsi: durant un contact de 24 h les cellules mettent en place plusieurs mecanismes de detoxification. Il en resulte une diminution de la concentration intracellulaire de l'adr. Ces mecanismes comprennent: 1) la redistribution intracellulaire de l'adr du noyau vers le cytoplasme; 2) la prise en charge du medicament dans des organelles intracellulaires jouant le role de transporteur; 3) la simulation du metabolisme de l'adr. Ceci realise une voie de detoxification dans la mesure ou les metabolites sont moins cytotoxiques et plus facilement excretes hors des cellules; 4) l'induction de l'expression de la glycoproteine (gp170), support moleculaire du passage des medicaments au travers de la membrane cytoplasmique dans les cellules presentant un phenotype de resistance multiple aux agents anticancereux (mdr). Le pheotype est lie ici a l'amplification du gene mort. Ainsi, notre travail demontre qu'un contact continu et long avec l'adr represente un parametre critique pour la mise en place de la resistance dans les cellules tumorales. Dans la mesure ou le but recherche est l'obtention d'un effet cytotoxique a long terme grace a la prevention de l'emergence de cellules resistantes, il parait preferable d'appliquer l'adr pendant des periodes de temps aussi courtes que possible