Toxicité et effets immunomodulateurs du Thimerosal sur les effecteurs de la réponse immunitaire antigrippale

Le thimerosal est un compose chimique organomercuriel utilise comme conservateur antifongique et antibacterien dans des preparations vaccinales multidoses. L’objectif de mon projet de these etait de caracteriser les mecanismes de toxicite du thimerosal sur les effecteurs de la reponse antigrippale et d'explorer d'eventuels effets immunomodulateurs. Nous avons montre que le thimerosal induit la mort des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules NK et des monocytes. L'effet toxique est massif a une concentration 60 fois inferieure a celle contenue dans le vaccin antigrippal pandemique de 2009 (Panenza), et observe dans les 1e minutes qui suivent l'exposition. Le thimerosal active la voie apoptotique intrinseque, entrainant la chute du potentiel de membrane mitochondrial, la liberation de ROS et le relargage de cytochrome-c, conduisant a l'activation de la procaspase-3. Il a aussi des effets modulateurs negatifs sur la reponse antigenique a des concentrations peu ou pas toxiques, conduisant a une forte inhibition de la proliferation lymphocytaire et a un blocage du cycle cellulaire en phase GO/G1. Le thimerosal inhibe aussi la production par les lymphocytes T actives des cytokines IL1r, IL2, IFNg, TNFa, et des chimiokines IL8, MCP1 et MIP1a. En ce qui concerne les DC, le thimerosal provoque un defaut de maturation associe a une baisse de la production d'IL12 conduit a une differentiation alteree des cellules T en cellules productrices d'IFNg, pouvant conduire a un defaut d'orientation Th1. Meme si ces observations n'ont ete faites qu'ex-vivo, elles sont a prendre en consideration dans la recherche d'un systeme de conservation alternatif pour les vaccins multidoses.