011 Des mutations inactivatrices de la périlipine sont responsables d’un syndrome lipodystrophique de transmission autosomique dominante chez l’homme

Introduction Les syndromes lipodystrophiques associent une perte de tissu adipeux et des troubles metaboliques, en particulier une insulino-resistance et une hypertriglyceridemie. Ils sont d'origine genetique ou acquise, et de nombreux cas restent d'origine inconnue. Nous avons utilise une approche gene-candidat pour rechercher de nouvelles causes genetiques a ces syndromes. Des etudes recentes suggerant que l'alteration de certaines proteines de la gouttelette lipidique adipocytaire pourraient participer a la physiopathologie des lipodystrophies, nous avons etudie le gene de la perilipine. Cette proteine adipocytaire, qui participe a la structure de la gouttelette, possede un double role regulateur: elle protege les triglycerides de la lipolyse a l'etat basal, tandis qu'elle active leur hydrolyse sous l'effet des catecholamines. Patients et methodes Nous avons sequence les regions codantes du gene de la perilipine chez des patients atteints de syndromes lipodystrophiques de cause inconnue. Resultats Deux mutations heterozygotes differentes, entrainant la synthese d'acides amines aberrants dans la region C-terminale de la perilipine, ont ete identifiees chez trois patientes non apparentees presentant une lipoatrophie partielle avec diabete insulino-resistant, hypertriglyceridemie et steatose hepatique. Les mutations etaient absentes chez plus de 200 temoins. La maladie, de transmission autosomique dominante dans les familles, co-segregeait avec les mutations. L'analyse du tissu adipeux des patients a montre des adipocytes de taille diminuee et une fibrose intercellulaire avec infiltration macrophagique. L'expression des deux formes mutees de perilipine, comparees a la perilipine sauvage dans un modele pre-adipocytaire, a revele leur incapacite a former des gouttelettes de triglycerides et a inhiber la lipolyse basale. Les experiences de co-expression n'etaient pas en faveur d'un role dominant-negatif des mutations, mais plutot d'un mecanisme d'haplo-insuffisance. Conclusion L'implication d'un defaut d'activite de la perilipine, proteine quasi-exclusivement adipocytaire, dans une nouvelle forme de syndrome lipodystrophique chez l'homme montre clairement les consequences metaboliques severes d'une dysfonction primitive du tissu adipeux.