Conception, synthèse et optimisation de modulateurs de l'Insulin-Degrading Enzyme et applications dans la maladie d'Alzheimer et le diabète

IDE (Insulin-Degrading Enzyme) est une metalloenzyme impliquee dans la degradation de plusieurs peptides physiologiques. Des etudes lient la maladie d’Alzheimer et le diabete de type II a IDE. En effet, parmi ses substrats, l’enzyme compte le peptide Beta-amyloide (A-Beta) responsable des plaques seniles de la maladie d'Alzheimer et l’insuline regulant la glycemie. En 2006, l’equipe du Pr. Tang a elucide la structure cristallographique d'IDE qui a revelee que les substrats se lient a deux sites de l'enzyme : le site catalytique et un exosite. Grâce au criblage d'une chimiotheque, un compose a ete decouvert modulant de facon substrat-dependante l'activite d'IDE. Ce compose a ete cristallise dans l’enzyme: il peut se lier aux deux sites importants pour l’hydrolyse des substrats: le site catalytique et l'exosite. Ce mode de liaison est coherent avec la modulation substrat-dependante observee. 80 analogues ont ete synthetises pour ameliorer l’activite et la permeation cellulaire. La modulation substrat-dependante de la protease permet d’envisager l’obtention d’outils chimiques pour l’etude de la fonction de cette enzyme et ouvre de nouvelles perspectives dans des pathologies ou des substrats d’IDE seraient impliques. En parallele, une reaction de Click Chemistry in situ a ete effectuee et a permis l'identification de 32 ligands parmi 180 composes potentiels. 12 ont ete resynthetises et ont montre une activite inhibitrice de l'enzyme. Ces composes possedent une fonction hydroxamate et se lient donc au site catalytique inhibant l'enzyme quelque soit son substrat. La co-cristallisation d'un des composes avec l'enzyme a confirme ce mode de liaison.