Étude de l’inhibition de CXCR4 dans des modèles cellulaires humains de carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures

But de la presentation La voie du CXCR4, recepteur transmembranaire couple a la proteine G, et de son ligand CXCL12, participe a l’oncogenese des carcinomes epidermoides des voies aero-digestives superieures la tete et du cou (CEVADS). Chez ces patients, la surexpression de CXCR4 est associee a un risque metastatique augmente et a une survie diminuee. L’inhibition de CXCR4 est deja prometteuse dans les tumeurs solides du pancreas et du colon et represente aussi une cible therapeutique de choix pour les CEVADS. Materiel et methodes Une caracterisation proteique a ete realisee pour les 5 lignees cellulaires humaines utilisees : Hep2, SCC61, SQ20B, FaDu et Detroit 562, par Western Blot, cytometrie de flux et immunofluorescence. Leur chimiosensibilite aux molecules suivantes a ete analysee : cisplatine, carboplatine, 5FU, paclitaxel et erlotinib, ainsi que leurs capacites invasives relatives. Nous avons utilise 2 methodes pour inhiber specifiquement CXCR4 : 2 inhibiteurs bicyclams AMD3100 et AMD3465, ainsi qu’un si-RNA anti CXCR4. L’effet de ces inhibiteurs a ete evalue sur les voies de signalisation, la proliferation, l’invasion cellulaire, en utilisation seule ou en combinaison avec d’autres molecules de chimiotherapie. Resultats Sur les 5 lignees ORL disponibles, Hep2 etait la meilleure candidate pour tester les inhibiteurs de CXCR4 : il s’agissait d’une lignee sur-exprimant fortement CXCR4, ayant un profil mesenchymateux, aux proprietes naturellement invasive et relativement chimioresistante. Les quatre autres lignees exprimaient moins intensement CXCR4 en Western Blot, cytometrie de flux et immunofluorescence. SCC61, SQ20B, FaDu et Detroit562 avaient un profil epithelial avec des capacites invasives moindres et etaient plus chimiosensibles. CXCL12 avait un pouvoir chemo-attractant in vitro sur Hep2 mais pas sur les 4 autres lignees. L’AMD3100 et 3465 avaient des proprietes anti-proliferatives qui etaient plus importante sur Hep2 : de l’ordre de 40 % d’inhibition de croissance a J4 a la dose de 11 μg/mL. Elles etaient peu ou pas anti-proliferatives sur les autres lignees. L’AMD3100 avait des proprietes anti-invasives significatives sur Hep2. L’inhibition de CXCR4 par AMD3100 avait des consequences sur les voies de signalisation passant par pAKT, pERK et pSTAT3. Conclusion La surexpression de CXCR4 sur des lignees cellulaires est associee a un profil plus agressif, plus invasif et plus chimioresistant. L’inhibition de CXCR4 par l’AMD a des proprietes anti-proliferatives moderees et des proprietes anti-invasives significatives, suggerant de possibles applications cliniques futures pour cette cible therapeutique.