Rôle du facteur de transcription ZEB1 dans la progression et chimiorésistance du cholangiocarcinome

ZEB1 (Zinc finger E-box binding homeobox 1) est un facteur de transcription qui favorise l'invasion et les metastases tumorales en induisant une transition epithelio-mesenchymateuse (TEM) dans les cellules de carcinome. La TEM joue un role majeur dans l’embryogenese et la progression maligne, mais aussi dans l'acquisition de proprietes des cellules souches cancereuses (CSC) et la resistance aux traitements. L’objectif de ce travail etait d’etudier le role de ZEB1 dans la progression et la chimioresistance du CCA. Nos precedents travaux, ont montre une surexpression de ZEB1 dans les cellules resistantes au traitement anti-EGFR dans le CCA. Les donnees cliniques, ont revele une expression de ZEB1 dans les echantillons humains de CCA et ont associe son expression a un mauvais pronostic. Pour les etudes in vitro, des modeles d’etudes cellulaires ont ete realises dans lesquels l’expression de ZEB1 a ete soit invalidee soit forcee. Les resultats ont montre l’implication de ZEB1 dans la plasticite cellulaire, par la mise en place d’un phenotype de TEM et de CSC dans les cellules exprimant ZEB1 comparees aux cellules controles. Les modeles d’invalidation de ZEB1 ont montre une inhibition de ces processus. Par ailleurs, les experiences ont permis d’identifier ZEB1 comme un facteur de resistance au traitement anti-EGFR dans les modeles de CCA. Les modeles d’invalidation de ZEB1 ont montre une sensibilisation des cellules a ce traitement. En conclusion, nous avons demontre dans cette etude que ZEB1 contribuerait a la plasticite cellulaire et a la chimioresistance des cellules de CCA, faisant de lui une cible de choix dans le developpement de nouvelles strategies therapeutiques.