Rôle de la réponse au mauvais repliement protéique dans l'endothélium vasculaire au cours de l'hypoxie-réoxygénation

L'ischemie-reperfusion (IR) est un syndrome associant un arret de la perfusion sanguine suivie de son retablissement au sein d'un organe. L'IR est rencontree dans de nombreuses pathologies telles que le syndrome coronarien aigu, la chirurgie vasculaire mais egalement durant la transplantation d'organes solides au moment de la preservation de l'organe. L'ischemie entraine de nombreux desordres metaboliques generant un stress cellulaire parmi lequel deux organelles sont particulierement touchees : la mitochondrie et le reticulum endoplasmique (RE). Notre projet de recherche visait a comprendre l'impact du stress du RE et de sa reponse, appelee Unfolded Protein Response (UPR), au cours de l'IR. Nous avons etudie la cinetique d'activation et le role de chacune des voies de l'UPR – IRE1α–XBP1, PERK-eIF2α-ATF4 et ATF6 – dans la survie des cellules endotheliales arterielles humaines soumises a differentes durees d'IR.Nous avons observe une activation successive des voies PERK-eIF2α-ATF4, ATF6 et IRE1α-XBP1 en fonction de la duree de l'ischemie froide. A l'aide de methodes bioinformatiques, d'agents pharmacologiques et de techniques d'extinction genique post-transcriptionnelle (siRNA) nous avons observe que la voie ATF6 etait deletere, que la voie PERK-eIF2α-ATF4 etait protectrice lorsqu'elle etait maintenue activee durant l'ischemie et que la voie IRE1α-XBP1 avait un role dual.Par extrapolation a la clinique, nos resultats indiquent que l'UPR est une voie d'interet therapeutique pour optimiser la survie des greffons ainsi que la qualite de vie des patients et que ses mediateurs pourraient permettre d'estimer la qualite du greffon lors de la transplantation.