Réarrangements chromosomiques et syndromes myéloprolifératifs mixtes

Trois translocations reciproques, t(6 ; 8)(q2 ; p11-12), t(8,9)(p11-12 ; q32-34) and t(8 ; 13)(p11-12 ; q12) sont associees a un syndrome myeloproliferatif avec eosinophilie et lymphome t ou b evoluant vers leucemie aigue. Par fluorescence in situ nous avons montre que le gene fgfr1, localise dans la region 8p12 et codant pour un recepteur tyrosine kinase des facteurs de croissance fibroblastique, est implique dans tous les cas avec ce phenotype malign. Dans la translocation t(8 ; 13) le gene fgfr1 est fusionne avec un nouveau gene localise en 13q12. Ce gene, appele provisoirement fim (fused in myeloproliferative disorders), est apparente au dxs6673e, gene candidat pour une forme de retard mental localise en xq13. 1. Le gene fim est ubiquitaire est plusieurs transcrits sont observes. La proteine deduite est tres hydrophilique et presente plusieurs motifs : une region n-terminale cysteine riche contenant neuf repetitions qui correspondent a des presumes motifs doigts de zinc, une region tres hydrophobe, riche en proline, et un presume signal de localisation nucleaire bipartite dans la region c-terminale. Les presumes motifs doigts de zinc sont similaires a ceux des regulateurs transcriptionels du groupe polycomb. Ces donnees suggerent une possible fonction de regulateur de la transcription de la proteine fim. Deux genes de fusion sont produites et transcrites dans les cellules malignes : le gene fim/fgfr1 du der(13) et fgfr1/fim du der(8). Nous avons demontre que la proteine chimerique fim/fgfr1, qui est formee de la partie n-terminale de fim et la region tyrosine kinase de fgfr1 est phosphoryle de maniere constitutive dans les cellules transfectees. Cette proteine de fusion semble determiner la proliferation des cellules souche et la leucemogenese par une activation constitutive de la kinase fgfr1.