Le rôle de SRF au cours de l’atrophie du muscle squelettique adulte & dans les cellules satellites

Le muscle squelettique est un tissu plastique ayant la capacite d’adapter sa taille suivant les demandes fonctionnelles exterieures. Il peut s’atrophier (perte de volume musculaire), ou s’hypertrophier (gain de volume musculaire) par une augmentation de la synthese proteique ou par l’intervention des cellules satellites (SC). Les mecanismes moleculaires de rearrangement de la taille des fibres musculaires demeurent encore peu connus. Les cellules souches du muscle adulte, appelees les cellules satellites, sont quiescentes et sont localisees le long des fibres musculaires. Elles sont amenees a s’activer lors d’une lesion, d’une surcharge de travail ou d’une pathologie. Les SC activees (myoblastes), proliferent puis se differencient et fusionnent entre elles ou avec les myofibres preexistantes. Ce processus est appele la myogenese adulte. D’une part, nous avons etudie l’implication du facteur de transcription SRF dans l’atrophie du muscle squelettique par arret d’activite mecanique induite par denervation. Se basant sur un modele murin d’inactivation conditionnelle et inductible de SRF dans les fibres musculaires, nous montrons le role de SRF dans la regulation de voies cataboliques comme l’autophagie. De plus, nos donnees suggerent l’intervention de SRF dans la regulation energetique mitochondriale via l’activite des complexes de la chaine respiratoire. D’autre part, un modele conditionnel et inductible d’inactivation de SRF dans les SC, nous a permis d’evaluer le role de SRF dans les SC. Des travaux realises dans l’equipe ont montre que la perte de SRF perturbe fortement les processus de regeneration musculaire et d’hypertrophie par surcharge de travail, deux situations au cours desquelles les SC sont mobilisees. Au niveau cellulaire nous avons montre que la perte de SRF dans les SC n’altere ni la proliferation, ni l’entree en differenciation des myoblastes ; cependant elle entraine un defaut de motilite et de fusion. Se basant sur une analyse transcriptionnelle, l’equipe a identifie plusieurs genes cibles de SRF susceptibles d’etre responsables du defaut de motilite et/ou de fusion, dont l’alpha-actine. Par une approche de diminution de l’expression de genes par transfection de siRNA dans les myoblastes, nous avons identifie quelques genes dont la diminution d’expression phenocopie le defaut de motilite et/ou de fusion des SC. Dans cette etude, nous avons retenu les genes codant pour FHL2 et HIC5. Une approche « gain de fonction », par surexpression d’actine dans les SC depourvues de SRF, nous permet d’ameliorer le phenotype de fusion heterotypique/asymetrique, suggerant que la restauration seule du cytosquelette d’actine est suffisante pour retablir ce type de fusion et l’hypertrophie du muscle. Cependant la fusion homotypique/symetrique et la regeneration ne sont pas restaurees ; ainsi nous emettons l’hypothese de l’intervention d’autres acteurs, tels que FHL2 ou HIC5.