Analyses phénotypique et fonctionnelle des cellules T CD4+ spécifiques du VIH chez les patients contrôlant spontanément l’infection à VIH

Les Controleurs du VIH sont de rares individus capables de controler spontanement la replication virale en l’absence de traitement. De nombreuses etudes montrent que les Controleurs developpent des reponses T antivirales remarquablement efficaces. Les cellules T CD4+ specifiques de Gag pourraient jouer un role particulier car cette population est preservee en comparaison aux patients traites et correle negativement avec la charge virale. Afin d’etudier cette population, nous avons realise une analyse transcriptionnelle et proteique multiplexee sur cellule unique, a partir de cellules T CD4+ detectees ex vivo par marquage tetramere de CMH-II contre le peptide Gag293 (Tet+). Nous avons compare l’expression de 44 genes et 6 proteines membranaires chez 9 patients Controleurs et 9 patients traites. Nous avons d’une part valide la forte frequence de cellules T CD4+ Tet+ chez les Controleurs en comparaison aux patients traites et, d’autre part, montre que les cellules T CD4+ Tet+ des Controleurs, etaient activees et engagees dans une differenciation Th1 avancee et presentant un profil cytotoxique. De plus, les cellules T CD4+ Tet+ de Controleurs ont montre un etat d’epuisement limite, reflete par une expression faible de PD-1, qui pourrait etre l’une des raisons du maintien de leur frequence et de leurs fonctions. Dans une deuxieme etude, nous avons etudie les cellules T folliculaires « helper » (Tfh) dans la population T CD4+ specifique de Gag chez les Controleurs du VIH. Les Tfh jouent un role essentiel dans la maturation d’affinite des anticorps en aidant les cellules B. Afin de determiner si ce sous-type cellulaire joue un role dans le controle de l’infection a VIH, nous avons analyse le phenotype et la fonction des Tfh circulantes (cTfh) : cellules T CD4+ CD45RA- CXCR5+). Nous avons utilise un marquage tetramere de CMH-II contre le peptide Gag293, pour detecter les cTfh specifiques du VIH (cTfh Tet+), et nous avons montre que cette population est preferentiellement maintenue chez les Controleurs du VIH. L’analyse phenotypique de la population cTfh Tet+ a montre une intensite d’expression (MFI) de PD-1 plus importante dans le groupe de patients traites, suggerant une activation immune anormale chez ces patients. La fonction des cTfh, analysee pour leur capacite a induire la secretion d’IgG en coculture avec des cellules B memoires autologues, n’a pas montre de differences majeures entre les groupes en terme de production d’IgG totales. Cependant, la production d’IgG specifiques anti-VIH est significativement plus efficace chez les Controleurs, en particulier pour la reponse anti-Env qui est plus de 30 fois superieure a celle des patients traites. Enfin, la frequence des cTfh Tet+ a correle positivement avec la production d’IgG specifiques, supportant l'idee d'un role important de la fonction Tfh dans la reponse humorale anti-VIH. L’ensemble de ces resultats indique que la population T CD4+ specifique de Gag supporte chez les Controleurs les deux bras de la reponse immunitaire antivirale : d’une part, une reponse de type cellulaire Th1 montrant un profil cytotoxique et, d’autre part, une reponse de type humorale, refletee par des interactions cTfh/B preservees, resultant en une reponse B memoire vigoureuse. Le maintien de la fonction et de la frequence de ces cellules specifiques de Gag pourrait donc jouer un role important dans le controle du VIH