ANÁLISE DE NOVAS AMINONAFTOQUINONAS COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTIMICOBACTERIANA E ANTI-INFLAMATÓRIA PARA O TRATAMENTO ADJUVANTE DA TUBERCULOSE PULMONAR SEVERA

De acordo com a Organizacao Mundial da Saude 10 milhoes de pessoas adoecem de tuberculose (TB) por ano e, alem disso, e uma das principais causas de morte por um unico agente infeccioso. Com o surgimento de cepas resistentes aos medicamentos disponiveis, o desenvolvimento de novos farmacos com atividade anti-TB torna-se emergente. E descrito a presenca de processos inflamatorios deleterios em pacientes hiper-ativos para TB, favorecendo a utilizacao de terapia adjuvante com abordagem anti-inflamatoria. Assim, no âmbito de produtos bioativos, as aminonaftoquinonas desempenham uma atividade dual promissora. Objetivamos avaliar novas aminonaftoquinonas quanto a capacidade antimicobacteriana e anti-inflamatoria atraves da inibicao da producao de oxido nitrico (NO) e fator de necrose tumoral alpha (TNF-α). Dez derivados de 2-Aminonaftoquinonas, nas concentracoes de 25, 50, 100 e 200 μM, foram avaliados quanto a capacidade antimicobacteriana frente as cepas de M. tuberculosis(Mtb) H37Rv e M299 e M.kansasii(Mkan) 12478 cultivadas por 5 dias a 37oC, na presenca das amostras. A capacidade anti-inflamatoria foi avaliada pela quantificacao da producao de NO, TNF-α e citotoxicidade em macrofagos Raw 264.7, estimulados com lipopolissacarideo bacteriano (LPS) e tratados por 24h, com as mesmas amostras e concentracoes descritas. Para analise do crescimento intracelular, macrofagos Raw 264.7 foram infectados com Mtb H37RV e tratados com as amostras por 4 dias, apos isso as celulas foram lisadas e as bacterias estriadas em meio solido por 21 dias e feita a contagem de colonias formadas (CFU). A avaliacao foi feita por One-Way ANOVA e Teste de Tukey. Duas amostras de 2-Aminonaftoquinonas destacaram-se quanto ao potencial antimicobacteriano e anti-inflamatorio com concentracao inibitoria micobacteriana(MIC50) 27,2 ± 1,0μM e 30,4 ± 1,0 μM, para a cepa H37Rv;23,3 ± 1,2μM e 18,5 ± 1,3μM para a cepa M299; 77,9 ± 1,4 μM e 20,5 ± 1,2 μM para a cepa 12478, respectivamente. A atividade anti-inflamatoria foi observada pela capacidade inibitoria da producao de NO e TNF-α pelos macrofagos Raw 264.7 estimulados com LPS, com concentracao inibitoria (IC50) 11,9 ±1,2μM e 18,1 ± 1,0μM; 100,3 ± 1,2 μM e 103,1 ± 1,1 μM, respectivamente. O MIC50 do CFU foi 13,2 ± 1,1 μM e 4,8 ± 1,2 μM, respectivamente. Esses dados corroboram com outros trabalhos que sugerem que as naftoquinonas sejam bloqueadores de receptores purinergicos e ao mesmo tempo possiveis ligantes especificos de topoisomerases das micobacterias. Concluimos que as 2-aminonaftoquinonas sao promissoras quanto a atividade antimicobacteriana e anti-inflamatoria na busca de novos farmacos para o tratamento da tuberculose pulmonar grave.   Palavras-chaves: Aminonaftoquinonas. Anti-Inflamatorios. Tratamento Adjuvante. Tuberculose Pulmonar Severa.