Untersuchungen zum Pathomechanismus der spinalen Muskelatrophie (SMA): Funktionen des SMN-Proteins für das Axonwachstum

Die proximale spinale Muskelatrophie (SMA) stellt eine der haufigsten erblichen Ursachen fur den Tod im Kindesalter dar. Die Patienten leiden unter symmetrischer, langsam progredienter Muskelschwache und in schweren Fallen auch an sensiblen Ausfallen. Die neurodegenerative Erkrankung wird autosomal-rezessiv durch Deletion bzw. Mutationen des SMN1-Gens (survival motor neuron 1-Gens) auf Chromosom 5q13 vererbt. Das SMN-Protein wird ubiquitar exprimiert und findet sich in allen untersuchten Geweben in einem Multiproteinkomplex, dem sogenannten SMN-Komplex, der die Zusammenlagerung von spleisosomalen Komplexen koordiniert. Die Funktion solcher Komplexe ist fur alle Zelltypen essentiell. Deshalb stellt sich die Frage, welcher Pathomechanismus fur die Erkrankung SMA verantwortlich ist. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Uberlebensraten der Smn–/–;SMN2-Motoneurone 14 Tage alter Mausembryonen gegenuber Smn+/+;SMN2-Motoneuronen (Kontrollen) nicht reduziert waren. Bei der morphologischen Untersuchung der Zellen zum gleichen Entwicklungszeitpunkt zeigten sich jedoch deutliche Unterschiede. Die Axonlangen der Smn-defizienten Motoneurone waren gegenuber Kontrollen signifikant verringert. Das Dendritenwachstum war nicht beeintrachtigt. Die Untersuchung der Wachstumskegel ergab bei den Smn–/–;SMN2 Motoneuronen eine signifikante Verminderung der Flache gegenuber Kontrollen. Weiterhin zeigten sich Defekte im Zytoskelett. In den Motoneuronen von Kontrolltieren fand sich eine Anreicherung von beta-Aktin in perinuklearen Kompartimenten sowie besonders stark in den Wachstumskegeln. Die beta-Aktin-Anreicherung nahm im Verlauf des Axons zu. In Smn–/–;SMN2-Motoneuronen war keine Anreicherung im distalen Axon oder in den Wachstumskegeln detektierbar. Eine gleichartige Verteilungsstorung fand sich fur das SMN-Interaktionsprotein hnRNP R (heterogenous nuclear ribonucleoprotein R) und, wie andere Arbeiten zeigen konnten, auch fur die beta-Aktin-mRNA, die spezifisch an hnRNP R bindet. In gleicher Weise wurden auch Veranderungen in den sensorischen Neuronen aus den Hinterwurzelganglien 14 Tage alter Mausembryonen untersucht. Bei Smn–/–;SMN2-Mausen war die Neuritenlange sensorischer Neurone im Vergleich zur Kontrolle gering, jedoch signifikant verkurzt und die Flache der Wachstumskegel hochsignifikant verringert. Im Smn–/–;SMN2 Mausmodell fur eine schwere Form der SMA fanden sich in den sensorischen Nervenzellen im Vergleich zu den Motoneuronen geringer ausgepragte, jedoch gleichartige Veranderungen, was auf einen ahnlichen Pathomechanismus in beiden Zelltypen hinweist.