CA-019: Pharmacologie in vitro de LY IGlar (LY2963016, Insulin Glargine)

Introduction Les analogues de l'insuline basale sont importants pour un controle glycemique correct des patients diabetiques. LY IGlar est un nouvel analogue de l'insuline, avec la meme sequence d'amino-acides que l'insuline glargine (Sanofi-Aventis ; IGlar). Materiels et Methodes Les proprietes pharmacologiques de six lots independants de LY IGlar ont ete comparees a IGlar par des tests in vitro. L'affinite de liaison au recepteur (Ki) de LY IGlar pour le recepteur de l'insuline humaine (hIR), les isoformes A (hIR-A) et B (hIR-B) et le recepteur de l'IGF-1 humain (hIGF-1R) a ete determinee par liaison competitive de radioligand sur membranes de cellules HEK-293 sur-exprimant les recepteurs clones. Les concentrations de chaque ligand atteignant une reponse demi-maximale (CE50) ont ete determinees pour (1) la phosphorylation du recepteur tyrosine des cellules HEK-293 exprimant hIR-A ou hIR-B (activation fonctionnelle de la voie de signalisation de l'hIR), (2) la lipogenese de novo a partir du glucose- [14C] dans des adipocytes 3T3-L1 (activite metabolique), et (3) la proliferation cellulaire par incorporation de thymidine- [3H] dans la lignee cellulaire dominante IGF-1R, Saos-2, et la lignee cellulaire IR dominante, H4IIE (potentiel mitogene). Des comparaisons statistiques pour les reponses Ki/CE50 ont ete effectues par Sidak et les methodes d'ajustement de Holm-Bonferroni (seuil de significativite α = 0,05). Resultats Les valeurs de Ki de LY IGlar etaient 0,41 ± 0,01, 0,45 ± 0,03 et 16,0 ± 0,4 nM pour hIR-A, hIR-B et hIGF-1R, respectivement, similaires a celles de IGlar (0,40 ± 0,02, 0,45 ± 0,04 et 15,5 ± 0,6 nM, respectivement). Les valeurs CE50 d'activation fonctionnelle de LY IGlar etaient 3,7 ± 0,2 nM pour hIR-A et 2,1 ± 0,1 nM pour hIR-B ; les valeurs respectives d'IGlar etaient 4,5 ± 0,2 et 2,5 ± 0,1 nM. LY IGlar et IGlar ont une efficacite maximum avec des valeurs EC50 comparables pour la stimulation de la lipogenese (LY IGlar : 0,97 ± 0,09 nM ; IGlar : 0,87 ± 0,08 nM). Les valeurs EC50 de la stimulation de la proliferation cellulaire etaient 0,53 ± 0,03 nM (LY IGlar) et 0,53 ± 0,03 nM (IGlar) dans Saos-2 et 9,0 ± 0,3 (LY IGlar) et 8,4 ± 0,4 nM (IGlar). Conclusions Les proprietes pharmacologiques in vitro de LY IGlar ne sont pas differentes de celles d'IGlar, confirmant LY IGlar comme alternative therapeutique chez les patients diabetiques.