Alteraciones de la regulación y del contenido de la guanilato ciclasa soluble en hiperamonemia y en fallo hepático

La encefalopatia hepatica (EH) es un complejo sindrome neuropsiquiatrico que se presenta en pacientes con fallo hepatico agudo o cronico y conduce a alteraciones en la personalidad, la funcion intelectual, la coordinacion neuromotora y en el nivel de consciencia. La hiperamonemia se considera el principal factor responsable de algunas de las alteraciones neurologicas presentes en la EH. Tanto la hiperamonemia como la EH alteran la neurotransmision glutamatergica. La via glutamato-oxido nitrico-GMP ciclico, una de las vias transduccion de senales asociada al receptor NMDA (un tipo de receptor ionotropico de glutamato) esta alterada en cerebelo de ratas con hiperamonemia cronica in vivo. La hiperamonemia altera esta via de transduccion de senales glutamato-oxido nitrico-GMP ciclico a nivel de la activacion de la guanilato ciclasa soluble (CGS) por oxido nitrico (NO) en cerebelo. Esta tesis se ha centrado en el estudio de las posibles alteraciones en el contenido y en la modulacion de la GCs por NO en situaciones de hiperamonemia y fallo hepatico cronicos en pacientes y en modelos animales de hiperamonemia cronica sin o con fallo hepatico. La CGs es un terodimero formado por dos subunidades (alfa y beta) con un grupo hemo en la subunidad beta. Cada subunidad presenta dos isoformas (alfa1, alfa2, beta1, beta2). La union del oxido nitrico al grupo hemo activa la enzima hasta 200 veces. Hemos comprobado que la activacion de la GCs por NO esta alterada in vitro tanto en cerebelo como en corteza frontal de pacientes cirroticos fallecidos en como hepatico. La activacion de la GCs por NO esta disminuida en cerebelo y aumentada en corteza frontal de pacientes cirroticos respecto a sujetos sanos. Analizando el contenido de las isoformas de GCs observamos que el contenido de las isoformas alfa de GCs esta aumentando en cerebelo y corteza frontal en estos pacientes. Por tanto, los cambios encon