Participación de los receptores no clásicos de estrógenos y progesterona en la función lactotropa normal y patológica

El rol mitogenico de los estrogenos, actuando sobre sus receptores clasicos ERα y ERβ sobre los lactotropos, se encuentra bien documentado en la bibliografia. Sin embargo, se desconocia hasta el momento el rol del GPER sobre la funcion lactotropa. Por otro lado, el rol de la progesterona (P4) en la funcion normal y patologica del lactotropo es aun controversial. Postulamos que esta controversia puede deberse al uso de distintos modelos animales con diferentes entornos hormonales y a los receptores de P4 involucrados en las acciones de la misma. En los ultimos anos ha sido descripto un grupo de receptores de progesterona de membrana (mPRs), asociados a efectos rapidos, no genomicos, de la P4. Los mPRs (mPRα, -β, -γ, -δ y -e) pertenecen a la familia de receptores de progestinas y adiponectinas (PAQR) y son receptores de 7 pasos transmembrana acoplados a proteinas G. Hasta el presente se desconoce la participacion de los mismos en la regulacion ejercida por P4 sobre el lactotropo. En el presente trabajo, demostramos que los mPRs se encuentran expresados en hipofisis, siendo mPRα y mPRβ los de mayor expresion. Llamativamente, un gran porcentaje de celulas adenohipofisarias mPRα-positivas resultaron ser tambien prolactina (PRL)-positivas (lactotropos). En busqueda de la funcion de los mPRs en lactotropos, demostramos con el uso de un agonista selectivo de mPRα/β: Org OD 02-0 (10-etenil-19-norprogesterona), que la activacion de mPRα inhibe la secrecion de PRL (in vitro, ex vivo e in vivo). Estudiamos las vias de senalizacion intracelulares implicadas luego de la activacion especifica de mPRα describiendo un mecanismo novel mediado por TGFβ1, un potente inhibidor de la funcion lactotropa. Por otra parte, sabiendo que P4 actua tambien a nivel hipotalamico, estudiamos la expresion y funcionalidad de los mPRs en la liberacion de dopamina (DA). Nuestros resultados muestran una notable participacion de dichos receptores (altamente expresados en hipotalamo) estimulando la secrecion de DA, el factor inhibitorio por excelencia de la sintesis y secrecion de PRL. Caracterizamos tambien la participacion de los mPRs hipofisarios en condiciones patologicas. Encontramos, en tres modelos de prolactinoma (ratas DES, ratones hCGβ+ y ratones Drd2KO), que, si bien la expresion de los mPRs se encontraba disminuida respecto a sus contrapartes WT, la proporcion relativa de mPRs respecto al total de receptores de P4 se encontraba significativamente incrementada en los prolactinomas. De hecho, un tratamiento agudo con Org OD 02-0 (in vivo y ex vivo) en ratones hembra Drd2KO fue capaz de reducir los elevados niveles de PRL en este modelo experimental de prolactinomas resistentes. Finalmente, observamos en el modelo experimental de prolactinoma generado en ratas tratadas cronicamente con estrogenos (ratas DES), que un tratamiento con P4 (4 semanas) solo revertia los parametros tumorales en aquellas hembras previamente ovariectomizadas (OVX). Esto podria deberse: i- al aumento significativo en la expresion hipofisaria de mPRα y mPRβ frente a una OVX (estudiamos la regulacion que ejercen los esteroides ovaricos sobre la expresion hipofisaria de los mPRs); ii- a que, como ya fuera mencionado, P4 inhibe PRL via mPRs. Otro hallazgo interesante de este experimento fue la observacion de que hembras que habian sido previamente OVX desarrollaban tumores de mayor tamano (OVX-DES) respecto a las ratas intactas con tratamiento DES. Estos resultados nos llevaron a evaluar como se modificada la expresion de receptores clasicos y no clasicos de estrogenos luego de una OVX. Describimos por primera vez en la literatura la expresion y funcion del receptor de estrogenos acoplado a proteina G (GPER) en lactotropos. Ensayamos su regulacion por estrogenos y progesterona, asi como la alteracion de su proporcion frente a una ovariectomia, sugiriendo la implicancia de GPER en efectos proliferativos de los estrogenos en hembras OVX.