Pharmacokinetics of Aditoprim, a New Long‐acting Dihydrofolate Reductase Inhibitor, in Heifers

Summary The pharmacokinetics of aditoprim, a new dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitor, and trimethoprim (TMP) were studied in heifers following a single intravenous injection of a 10 mg/kg b.w. dose. Aditoprim had a larger volume of distribution at steady state (6.5 ± 0.61/kg) than TMP (1.1 ± 0.11/kg) and this probably reflects a better tissue penetration than TMP. Both antimicrobials had the same high plasma clearance (5.0 ± 1.0 l/min). Accordingly, aditoprim exhibited a longer half-life (4–6.7 h) than TMP which was 1.3 h, as reported by several authors. Moreover, the plasma concentrations of the new antimicrobial were higher than those of TMP, starting from 4 hours after the drug was injected. For these reasons, the duration of the in vivo bacteriostatic activity of aditoprim should be significantly longer than that of TMP. Aditoprim was also injected intravenously into heifers in combination with either sulphadimidine (SDM) or sulphamerazine (SMR) in a 5:1 w/w sulphonamide/aditoprim ratio. The dose was 15 mg of the combination/kg b. w. The pharmacokinetics of the two combinations showed no significant differences. The half-lives of SDM and SMR were both 4 hours, and the pharmacokinetic parameters of aditoprim did not differ significantly from those found when the drug was injected alone. Thus, the half-life of the new DHFR inhibitor appeared to be in the same range as that of the sulphonamides commonly used in veterinary medicine, while its antimicrobial activity was considerably higher. The use of aditoprim as a single drug could thus be envisaged as well as in combination with a sulphonamide. Zusammenfassung Pharmakokinetik von Aditoprim, einem lang wirkenden Dihydrofolatreduktase-Hemmer, bei Kalbinnen: Die Pharmakokinetik von Aditoprim, eines neuen Dihydrofolatreduktase(DHFR)-Hemmers, und von Trimethoprim (TMP) wurden im Anschlus an intravenose Einzelinjektionen von 10 mg pro kg Korpergewicht an Farsen untersucht. Aditoprim hatte bei Fliesgleichgewicht ein groseres Verteilungsvolumen (6,5 ± 0,6 l/kg) als TMP (1,1 ± 0,1 l/kg), was wahrscheinlich auf eine bessere Gewebepenetration gegenuber TMP hinweist. Beide antibakterielle Substanzen besasen die gleiche, hohe Plasmaclearance (5,0 ± 1,0 l/min). Aditoprim zeigte eine entsprechend langere Halbwertzeit (4–6,7 h) als TMP, das gemas verschiedenen Autoren eine HWZ von 1,3 h besitzt. Zudem fuhrte das neue Praparat ab der vierten Stunde nach der Injektion zu hoheren Plasmakonzentrationen als TMP. Aus diesen Grunden sollte die bakteriostatische Wirkung von Aditoprim in vivo signifikant langer anhalten als diejenige von TMP. Man injizierte auserdem Aditoprim in Kombination mit Sulfadimidin (SDM) oder Sulfamerazin (SMR) intravenos an Farsen, wobei das Gewichtsverhaltnis Sulfonamid/Aditoprim 5:1 betrug. Die Kombination wurde in einer Dosis von 15 mg pro kg Korpergewicht verabreicht. Die Pharmakokinetik der beiden Kombinationen zeigte keine signifikanten Unterschiede. Die Halbwertzeit von SDM und SMR betrug je 4 Stunden, und die pharmakokinetischen Parameter von Aditoprim unterschieden sich hierbei nicht signifikant von denjenigen bei alleiniger Injektion des Praparats. Die Halbwertzeit des neuen DHFR-Hemmers scheint daher im gleichen Bereich zu liegen wie diejenige der in der Veterinarmedizin gangig verwendeten Sulfonamide, doch entfaltet er eine wesentlich hohere antibakterielle Aktivitat als die letztgenannten Substanzen. Deshalb kann sowohl die Verabreichung von Aditoprim als Einzelpraparat als auch die Kombination mit einem Sulfonamid ins Auge gefast werden.